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帕金森病的診斷和治療

來源:醫源世界 作者:陶恩祥 2007-5-17
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摘要: 誤診的原因主要是攙雜了各種復雜的錐體外系疾病,帕金森綜合癥對藥物的反應、治療方法及預后與PD有明顯的不同。必要時可以結合左旋多巴實驗/阿樸嗎啡實驗。二、早中期適當的治療對預防癥狀波動具有一定意義:1、藥物治療治療PD的傳統方法也是至今最有效的方法是用藥物改善癥狀,但如何選擇抗帕金森藥,何時開始治療,以......


 

 陶恩祥
中山醫科大學孫逸仙紀念醫院神經科
一、 PD正確診斷對預測癥狀波動的出現具有意義:
國外統計結果表明,有經驗的臨床神經病學醫生利用傳統的診斷方法,所確診的PD病人的誤診率高達15%-20%。誤診的原因主要是攙雜了各種復雜的錐體外系疾病,帕金森綜合癥對藥物的反應、治療方法及預后與PD有明顯的不同。因此,對它們的鑒別比較重要。現在國外推薦的PD的診斷環節如下:
用傳統的PD診斷標準,確定帕金森狀態
A.       運動減慢,加下列三項中的1項;
B.       靜止性震顫,4-6Hz;
C.       強直,通常是鉛管樣或齒輪樣,存在于肢體、頸部、或軀干等;
D.       姿勢不穩定,排除視覺性、小腦性、深感覺性;
E.       排除帕金森綜合癥。
必要時可以結合左旋多巴實驗/阿樸嗎啡實驗。
影象學診斷方法:
包括腦部的MRI、CT檢查可以排除其它的疾病,而SPECT以及PET等檢查方法能夠較特異性地確診PD。
二、早中期適當的治療對預防癥狀波動具有一定意義:
1、藥物治療 治療PD的傳統方法也是至今最有效的方法是用藥物改善癥狀,但如何選擇抗帕金森藥,何時開始治療,以及用藥方法等均有不同觀點和做法。
 (1) 抗膽堿能藥
由于PD的紋狀體中多巴胺含量降低,膽堿能功能占優勢,因而抗膽堿能藥物通過糾正多巴胺與乙酰膽堿的失衡而起治療作用。常在PD早期使用,可部分改善癥狀。常用的藥物有安坦,主要副作用是口干(唾液分泌減少)、眼花(瞳孔擴大)、便秘、排尿困難,嚴重的有幻覺、妄想。青光眼及前列腺肥大患者禁用。使用此類藥物后抑制中樞的乙酰膽堿能引起記憶及認知功能減退,國內外學者主張70歲以上的患者最好不用本類藥物。
(2) 多巴胺替代治療:
左旋多巴:左旋多巴可通過血腦屏障,在黑質細胞內脫羧形成多巴胺而起作用,能明顯改善患者的癥狀及其生活質量,尤其是對于輕、中度病例,曾經是治療PD的首選藥物。由于該藥在中樞外就脫羧,引起多種副作用,近來使用減少。
復方多巴:為左旋多巴和周圍α氨基酸脫羧酶抑制劑的混合劑,減少左旋多巴在腦外脫羧,讓較多的左旋多巴進入腦內脫羧成多巴胺,從而可減少左旋多巴的用量并減輕外周的副作用。常用的復方多巴有兩種:
a) 美多巴(madopar):是左旋多巴和芐絲肼的混合劑,劑型有"125"和"250"。
Ø開始用藥方法:用藥量第一周為"125"1片/日,1次或分2次服,其后每隔3-7天,增加藥量為"125"1片/日分  2-3次服。
Ø維持治療:癥狀穩定后改用維持量,也以左旋多巴量計算,300-600mg/日,分3-4次服。
Ø最大劑量:Madopar 1000-1500mg。
b) 息寧(sinemet):是左旋多巴和卡比多巴的混合劑,該藥物尚未進入國內市場,而息寧控釋片在臨床上已經廣泛使用。該藥的生物利用度比Madopar低30%以上。因此,國內外專家主張該藥在帕金森病中晚期作為添加治療。
c)  合成性多巴胺受體激動劑:
多巴胺受體主要為D1和D2型,D1型受體是指能激活腺苷酸環化酶、促使形成CAMP的一類受體;D2型受體是指不能激活腺苷酸環化酶的一類受體。多巴胺受體激動劑對PD的治療作用主要與激活D2受體有關。
多巴胺受體激動劑類藥物治療PD的優越性表現在以下幾方面:這類藥物不需要在體內轉化就可以發揮作用,因此不受黑質細胞持續減少的影響;它在腸道的吸收和經過血腦屏障的過程不會與蛋白質或氨基酸發生競爭性作用;能夠選擇性的作用于特異的多巴胺受體;從理論上講,它們還可能減少自由基的產生,減輕多巴胺能神經元的損壞;在紋狀體的作用時間較左旋多巴的作用時間長;某些藥物的藥物應用方法具有多樣性,使用方便。但是,這類藥物的也有一定的不利因素,如:①在控制PD的作用方面,效果較左旋多巴差。②某些藥物的副作用較多,包括:神經精神癥狀、體位性低血壓等。在目前國內應用的多巴胺受體激動劑比較見下表: 
 
1. 多巴胺受體激動機劑與多巴胺的作用比較

對于受體的作用
 
D1
D2
D3
D4
D5
多巴胺
+
++
+++
++
+++
溴隱亭
-
++
++
+
+
培高利特
+
++
+++
 
+

* 注:- 表示拮抗作用     + 表示作用小     +++ 表示作用最大

Ø 溴隱亭    溴隱亭是人工合成的麥角生物堿溴代衍生物,其化學結構類似多巴胺,有較強的多巴胺受體 激動作用。口服后容易在胃腸道吸收,在1.5-3小時血液濃度達到高峰,主要通過肝臟代謝,經膽汁排泄,半衰期為5-8小時左右。應用于在左旋多巴治療PD中,出現療效減退或癥狀波動者。 用法: 使用溴隱亭的方法有多種,可先用本藥,減效后并用或轉用左旋多巴;也可與左旋多巴聯合治療。溴隱亭劑量的范圍較大,應自小量開始,每日1/4片(每片2.5mg),緩慢增加,維持量為10-40mg/日,應視單獨應用或與左旋多巴合用而定。副作用:溴隱亭與左旋多巴的副作用相似。長期使用左旋多巴所出現的異動癥,當加入溴隱亭后可使之減輕,尤其是開-關現象、劑末惡化,腿部痙攣痛等。
Ø泰舒達    化學名為吡貝地而(Piribedil),它在黑質紋狀體直接刺激突觸后D2受體,以及刺激中腦皮層和邊緣葉上的D3受體,對于PD的震顫、強直、運動減少三個主征均有改善作用,尤其是對震顫的效果最好。泰舒達經胃腸道快速吸收,1小時達到高峰,作用時間較長。用法:單獨用泰舒達治療時,開始每日一片(50mg),每周增加劑量1次(50mg),維持劑量為每日2-3片(100mg-150mg);與左旋多巴類藥物聯合應用時,每日的維持量為50mg-150mg。不良反應:輕度胃腸道不適、惡心、嘔吐和腹脹等,可以利用嗎叮啉來緩解。少數病人有嗜睡或體位性低血壓。禁忌癥:妊娠婦女慎用;有循環功能衰竭、急性心肌梗塞或對該藥過敏者禁用。
Ø協良行    一種合成的麥角堿,直接而強有力的作用與D1、D2、D3受體。它的吸收較快,在60~120分鐘內達到峰血藥濃度,作用持續5~9小時,其半衰期為27小時左右。國外對于該藥的用藥劑量較大,從小劑量50ug/日開始,逐漸增加劑量,維持劑量為2~5mg/日。我國對于該藥的用藥量明顯低于國外的報道。副作用: 惡心、幻覺、嗜睡、運動障礙、體位性低血壓等。
Ø 阿樸嗎啡    一個老藥,最早是在1951年開始使用。它是一個強有力的紋狀體D1、D2受體直接激動劑。該藥具有作用快和維持時間短的特點,因此它主要用于治療左旋多巴類藥物療效減退、開關現象、以及PD危象的病人。近年來國外有人報道利用微泵持續或間斷的注射阿樸嗎啡,對于快速緩解病人的開關現象等有特效。皮下注射5-10分鐘開始發揮作用,療效持續40-80分鐘。用藥劑量為2mg-10mg/日。副作用:有嘔吐,但是可用嗎叮啉預防。
d) 新型的非麥角類多巴胺受體激動劑:如:ripinirol,普拉克素等,該類藥物副作用較小,但是還沒有進入國內市場。
e) 預防性藥物治療:如前所述,MPTP本身無毒性,須經B型單氨氧化酶(MAO-B)作用轉變成MPDP+,再轉化為MPP+,才能對神經黑色素產生毒性作用。左旋丙炔苯丙胺(L-deprenyl,又稱Jumex、selegiline)是一種B型單氨氧化酶抑制劑(MAO-BI),可阻止MPDP分解為MPDP+。另外,deprenyl還具有選擇性抑制多巴胺降解成HVA,增加多巴胺的蓄積。初始量為每次2.5mg,每日1次,逐漸加至5mg,每日2次。近年國外有人提出DATATOP預防性治療方案,每日口服deprenyl 2.5mg, 1次,漸加至2.5mg, 2次,5mg 3次,本藥有興奮作用,勿于夜間服用以免失眠。同時服用維生素E2000IU,每日1次。
f)  其它藥物
Ø金剛烷胺(amantadine):是一種抗病毒藥,能加強突觸前合成與釋放多巴胺。用后見效較快但藥效衰減也較快,常用于較輕病例,與左旋多巴合用療效較好。口服100m,每日2次。副作用是頭暈、失眠、抑郁、小腿及踝部水腫、下肢網狀青斑。
Ø 抗組織胺藥:有鎮靜作用并有輕微抗膽堿作用,可作為其它抗帕金森藥的輔助治療藥,常用是苯海拉明,每次12.5-25mg,每日2-3次。
Ø兒茶酚對甲基轉移酶抑制劑:兒茶酚對甲基轉移酶(COMT)參與細胞外左旋多巴與多巴胺代謝。目前市場上應用的兒茶酚對甲基轉移酶抑制劑有"答是美"。
Ø神經營養藥物:神經節苷脂通過調節神經營養因子而起作用。并有研究表明神經膠質衍生的神經營養因子(GDNF)能促進成熟的多巴胺能神經元的軸突長芽。但遺憾的是迄今為止,外源性的神經營養因子仍無法透過血腦屏障。
2、手術治療 
采用立體定向手術破壞一側丘腦腹外側核、豆狀袢及丘腦底核治療PD。近年由于CT定位準確且手術效果較好,尤其是近年來國內外采用微電極立體定向手術(細胞刀)治療,短期效果良好,但是遠期效果尚待進一步觀察。
腦移植術,將患者自身的腎上腺髓質或自身的星狀神經節、或胎兒中腦黑質細胞移植于患者一側的尾核或殼核,部分病例近期有一定療效。目前認為:手術治療仍然是藥物治療PD的一種補充,它對于中晚期、藥物療效不佳或者藥物副作用重的病人,可以考慮。
三、癥狀波動的問題:
    在接受左旋多巴類藥物或者多巴胺受體激動劑治療的病人中,可以看到50%的病人在5年左右會出現癥狀波動,表現為:
     1.   運動障礙(異動癥,dyskinesia),常見的有:①劑末現象(end of dose phenomenon),每次服藥后有效時間縮短,在下一次服藥前1-2小時癥狀惡化,再服藥則惡化癥狀消失。此種現象可能與血漿的左旋多巴濃度有關。②開關現象(on-off phenomenon),是一種癥狀波動的現象,"開"的時相帕金森癥狀減輕,伴有多動;"關"的時相癥狀加重。此現象可能與受體的敏感度有關。③劑量高峰多動癥,常出現在用藥2-3小時后,可能與用藥過量或受體超敏有關,也不能預知。④晨僵,與左旋多巴濃度有關。上述各種運動障礙的發生機制仍未闡明,也有認為可能由于腦長期暴露于復方多巴而發生左旋多巴濃度波動所致。⑤雙相型異動癥。
上述運動障礙影響病人的生活質量,嚴重者導致難以繼續用藥左旋多巴類藥物。近年推出了兩種長效復方多巴制劑可減輕運動障礙。
      2.     L-Dopa是否有黑質的毒性作用:有人提出L-Dopa具有黑質細胞毒性,促進了病情的發展,體外實驗雖然發現L-Dopa能夠誘導多巴胺能神經元的凋亡,但是最近許多學者在活體動物實驗沒有發現任何的多巴胺黑質細胞毒性,因此認為L-Dopa在活體不會促進帕金森病的發展。
(一)多數人認為目前對于癥狀波動產生的機理是
1.   病人神經系統變性發展的結果,有可能是神經元進行性的變性,L-Dopar不能被有效的轉化為多巴胺發揮治療作用。
2.   在疾病進行中除了突觸前病變外,突觸后也發生了病理變化,尤其是受體敏感性的改變,影響了多巴胺的療效。
3.   周圍和中樞藥代動力學的改變,影響了消化道(胃-小腸)對于L-Dopa的吸收,以及減少了透過血腦屏障的能力等。
4.   疾病的發展,非多巴胺能神經系統也出現了變性。
各種類型的癥狀波動發生機理不同:
Ø 晨僵:是由于中晚期病人腦多巴胺儲備缺乏,而且血液藥物濃度在早上最低。
Ø下午關期延長:由于早、中餐進食蛋白質,競爭性抑制L-Dopa的吸收,而且血漿氨基酸增加,與L-Dopa競爭性的轉運和透過血腦屏障,影響了L-Dopa的效果。
Ø劑末現象:是由于中晚期病人腦黑質細胞嚴重減少,不能有效的將L-Dopa轉化成多巴胺。

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