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膦甲酸鈉滴眼液的制備及臨床應用

來源:INTERNET 作者:王養正 朱秀萍 汪玲 銀勇 2005-6-21
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摘要: 臨床首選抗病毒藥物是無環鳥苷。由于長期反復應用,易造成病毒對其產生耐藥性。膦甲酸鈉是一新型廣譜抗病毒藥,主要用于巨細胞病毒性視網膜炎及耐無環鳥苷的單皰病毒性皮膚粘膜感染。5%膦甲酸鈉具有質量可控、性質穩定、毒副作用小的優點,經臨床觀察,療效確切,現將研制結果報告如下。...


  單皰病毒性角膜炎是眼科常見病、多發病,也是主要致盲眼病之一。本病的特點是反復發作、遷延難愈。臨床首選抗病毒藥物是無環鳥苷。由于長期反復應用,易造成病毒對其產生耐藥性。膦甲酸鈉是一新型廣譜抗病毒藥,主要用于巨細胞病毒性視網膜炎及耐無環鳥苷的單皰病毒性皮膚粘膜感染。筆者研制的0.5%膦甲酸鈉具有質量可控、性質穩定、毒副作用小的優點,經臨床觀察,療效確切,現將研制結果報告如下。

    1 膦甲酸鈉滴眼液的研制

    1.1 儀器與試藥 UV-1601型紫外分光光度計(日本島津),pHS-2酸度計(上海第二分析儀器廠),膦甲酸鈉原料(常州新華實業總公司)

    1.2 處方及制備 (1)處方組成:膦甲酸鈉0.5g,氯化鈉0.9g,尼泊金乙酯0.03g,注射用水加至100ml。(2)制備方法:按無菌操作法稱尼泊金乙酯,溶于適量的熱注射用水使其溶解,再加膦甲酸鈉,氯化鈉溶于其中,調pH值6.5~7.5,微孔濾膜過濾,最后加注射用水至100ml,攪勻即可。

  1.3 質量標準

    1.3.1 性狀 本品為無色澄明液體。

    1.3.2 鑒別 (1)取本品4ml加鉬酸銨試液2ml與硝酸0.5ml,加熱即生成黃色沉淀,分離沉淀能在氨試液中溶解。(2)取本品8ml置100ml容量瓶中,加pH為5.0的磷酸鹽緩沖液稀釋至刻度,按分光光度法(附錄IVA)測定,在232nm的波長處有最大吸收。

  1.3.3 檢查 pH值應為6.5~7.5,其他應符合《中國藥典》2000年版滴眼劑項下有關的各項規定。

    1.3.4 含量測定 精密量取本品6ml置100ml容量瓶中,加磷酸鹽緩沖液(pH5.0)稀釋至刻度,照分光光度法(附錄IVA),在232nm處測其吸收度A值,另取105℃干燥至恒重的對照品適量,加磷酸鹽緩沖液(pH5.0)溶解并稀釋成每1ml中含0.3mg溶液,同法測定吸收度A值,計算即可。

    1.4 穩定性試驗 將批號分別為010704,010805,010902的三批樣品置室溫作留樣觀察,分別于當天、1個月、3個月、6個月、12個月進行觀察,結果:鑒別呈正反應,pH值和含量符合質量標準。

  1.5 眼局部刺激性實驗和毒性實驗

    1.5.1 單次給藥蹬眼刺激實驗 取8只健康家兔,經裂隙燈檢查,結膜無充血,角膜透明,KP(-),房水(-),虹膜紋理清,雙眼瞳孔等大、等圓,光反應靈敏,晶體透明。將本品滴入左眼結膜囊內,使眼睛被動閉合5~10s,右眼滴賦形劑對照,記錄給藥后即刻、6h、24h、48h、72h~7d的局部反應情況。依據國家藥管局新藥審評中心對眼刺激實驗的反應評分及評價標準,結果顯示本晶對兔眼無刺激性。

    1.5.2 多次給藥的眼刺激實驗及毒性實驗 方法同上,每天滴本品4次,每次2滴,給藥1個月,停藥后觀察21d,結果發現本品對兔眼無刺激性,對角膜上皮無毒性。

    2 臨床資料與治療方法

    2.1 病例選擇 受治者均為我院眼科門診的單皰病毒性角膜炎患者共42例,58眼。其中淺層型(點狀,樹枝狀)39眼,深層型(地圖狀、盤狀)19眼,均經 單克隆抗體間接免疫熒光法檢測為單皰病毒陽性。所有病例觀察表由眼科門診提供。

    2.2 治療方法 用0.5%膦甲酸鈉滴眼液點眼,每天5~8次,每次1~2滴。必要時用0.3%氧氟沙星滴眼液點眼、阿托品散瞳,并服用維生素類藥物輔助治療。3天~1周復診1次,療程3周。

    2.3 療效判斷標準 痊愈:疼痛、畏光、流淚等刺激癥狀消失,角膜病灶無水腫浸潤,角膜熒光素染色陰性。顯效:刺激癥狀明顯好轉,角膜病灶輕度水腫浸潤,角膜熒光素染色陽性。有效:刺激癥狀減輕,角膜病灶部分水腫浸潤,潰瘍區未愈合,角膜熒光素染色陽性。無效:上述癥狀無改變,或加重。

    2.4 治療結果 淺層型單皰病毒性角膜炎39眼中,痊愈25眼,顯效9眼,有效4眼,無效1眼。深層型單皰病毒性角膜炎19眼中,痊愈10眼,顯效4眼,有效2眼,無效3眼。總治愈率60.34%,顯效率22.41%,有效率10.34%,無效率6.91%,總顯效率82.75%。

    2.5 不良反應 42例患者滴本品未訴刺激、酸、澀等不適,療效觀察中,未見不良反應發生。

  3 討論

    3.1 目前治療單皰病毒性角膜炎的藥物中,首選無環鳥苷,由于多年的反復應用,易產生一定的耐藥性,使治療效果不佳。膦甲酸鈉是一種焦磷酸鹽類物質 [1]  ,能抑制病毒的RNA和DNA聚合酶,并能抑制HIV逆轉錄酶,對巨細胞病毒、單皰病毒感染有較好療效 [2,3]  。目前在臨床上廣泛使用的是注射劑,對抗巨細胞病毒及單皰病毒感染。其作用機制與無環鳥苷等核苷類藥物的抗病毒機制不同,所以對無環鳥苷耐藥的病毒仍有抑制作用。

    3.2 國外報道局部應用膦甲酸鈉治療上皮性單皰病毒性角膜炎,藥效與無環鳥苷、三氟胸腺嘧啶核苷相同 [4]  。依據膦甲酸鈉的藥理作用及臨床報導,我們制備了膦甲酸鈉滴眼液,發現質量可控、性質穩定,通過體內外藥效學試驗,發現其療效同無環鳥苷差異無顯著性。局部刺激性試驗和毒性試驗結果表明:無刺激性,對角膜上皮無毒性作用。臨床觀察發現有幾例無環鳥苷治療無效的病例,采用膦甲酸鈉滴眼液后,產生顯著療效。在使用過程中,未觀察到不良反應。這將為臨床治療皰疹病毒性角膜炎提供了新的藥物。 

  參考文獻

    1 夏龍,陳華.膦甲酸鈉的毒性研究.蘇州醫學院學報,1997,17(1):42.

  2 Drew-WL.Cytomegalovirus infection in patients with AIDS.Clin Infect Dis,1992,14(2):608.

    3 SharmSafrin,et al.Foscarnet for acylovir-resistant mucocutaneous HSV. Infect Dis,1990,6(6):40

  4 Wilhelmus KR.The treatment of herpes simplex.virus epithelial keratitis.Trans Am Ophthalmol Soc.2000,98:505-532.    

  作者單位:710003陜西省西安市眼科研究所


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