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多焦視網膜電圖在青光眼早期診斷中的應用

來源:中華現代眼耳鼻喉科雜志 作者:范瑞,李爭艷,閻啟昌 2007-4-26
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摘要: [摘要] 多焦視網膜電圖(multifocalelectroretinogram,mfERG)在眼科領域的應用是視覺電生理學的一項重要新進展,用它評價視網膜外層和中層功能障礙(如視網膜營養不良)的價值已得到肯定。但用多焦視網膜電圖檢測主要以內層視網膜損害為主的青光眼,尤其是用于早期診斷,仍存在許多問題有待解決。本文介紹了多焦視網膜電......


     [摘要]   多焦視網膜電圖(multifocalelectroretinogram,mfERG)在眼科領域的應用是視覺電生理學的一項重要新進展,用它評價視網膜外層和中層功能障礙(如視網膜營養不良)的價值已得到肯定。但用多焦視網膜電圖檢測主要以內層視網膜損害為主的青光眼,尤其是用于早期診斷,仍存在許多問題有待解決。本文介紹了多焦視網膜電圖的基本原理、正常人多焦視網膜電圖特征、青光眼及高眼壓癥多焦視網膜電圖的改變以及多焦視網膜電圖與青光眼視野缺損的關系。

    [關鍵詞]   多焦視網膜電圖;青光眼;早期診斷

      青光眼是我國的常見病,占致盲眼病的第四位,人群中的發病率約為0.21%~1.64%[1],青光眼致盲人數占盲人總數的5.3%~21%[2]。因此,對于青光眼的早期診斷顯得尤為重要。近年研究認為,青光眼內層視網膜(內叢狀層和節細胞層)最早出現損害,因此對青光眼早期內層視網膜損傷的檢測非常重要。目前最常用的方法是視野檢測,但有研究表明,青光眼在常規視野檢查出現異常時,約25%~40%的視網膜神經節細胞已死亡[3],且為不可逆改變。因此,尋找視野之外的其他視功能檢查方法及完善或發展這些方法,是青光眼早期診斷研究領域中需要努力探索的方向。

    20世紀90年代初,Sutter等[4]提出應用多焦視網膜電圖來定量評價視網膜的功能,已逐漸在臨床及科研上得到了推廣。傳統的全視野視網膜電圖是用閃光刺激記錄視網膜的總體電反應,對微小病灶不敏感,也不能對病灶進行定位。局部視網膜電圖是記錄視網膜對局部閃光刺激的反應,其具有信/噪比低、信號弱、需多次疊加的特性,不能在較短時間內檢測大量局部區域的電反應。而多焦視網膜電圖能夠同時分別刺激視網膜的多個不同區域,將視網膜不同區域的反應分離并提取出來,并用一立體圖像(見圖1)顯示視網膜不同部位的反應密度,直觀地反映各部位的視功能,且可進一步在二維圖上分析不同象限、不同區域的反應密度及峰時,也可對某一特定區域進行分析和比較。由于多焦視網膜電圖幾乎同時對視網膜的不同部位進行刺激,多部位的刺激時間幾乎重疊,因此多焦視網膜電圖既彌補了全視野視網膜電圖不能對病灶進行定位,又解決了局部視網膜電圖難以在較短時間內測試大量區域的問題。

    1   多焦視網膜電圖的基本原理

    多焦視網膜電圖是應用m系列控制偽隨機刺激方法[5,6],達到同時分別刺激視網膜多個不同部位,并應用快速Walsh變換,計算刺激與反應之間的互相關函數,以單通道的常規電極記錄多個不同部位的混合反應信號,并將對應于各部位的波形分離出來。這種系統可分別分析視覺系統的線性和非線性成分,從而反映視覺系統不同層次的功能。

    多焦視網膜電圖的刺激圖形通常采用隨離心度增加而增大的六邊形陣列圖形(見圖2),六邊形的大小依據視網膜視錐細胞密度分布而設置。由于離心度越大,單位面積視網膜產生的電反應越小,因此這種隨離心度增加而增大的六邊形陣列刺激圖形可使刺激野的中心與周邊的反應振幅和信/噪比差異減小。各刺激圖形均在兩種狀態中交替切換,兩種狀態的切換由偽隨機二進制m序列環(binary msequence cycle)控制。在這種偽隨機二進制m序列環調控下,每種狀態在任何刺激時刻出現的概率為0.5(即相對于六邊形局部閃光刺激圖形來說,刺激野中50%的六邊形呈黑色,50%呈白色)。此外,在偽隨機m序列環調控下可保證在不同刺激起始時間,僅在此起始時間的六邊形有反應,而其他區域六邊形無反應,使得各個局部六邊形反應之間互不相關(正交)。這樣就可以通過對偽隨機m序列的交叉相關分析和采用Walsh變換計算刺激與反應之間的相關函數,在一個通道的記錄信號中將視網膜不同部位的反應波形分離提取出來(見圖3)。 圖1   多焦視網膜電圖反應密度的地形圖 圖2   一種刺激圖形輪廓圖3   多焦視網膜電圖(略)

    多焦視網膜電圖反應分一階反應(first order kernel,FOK)和二階反應(second order kernel,SOK)。一階反應是對單個輸入信號的獨立脈沖響應,代表對刺激的平均亮度反應。即受刺激小的區域在一個完整偽隨機m序列環調控下,2種狀態交替刺激產生的兩個平均反應之差。對于六邊形黑白閃光圖形刺激,一階反應在數值上等于白光刺激的平均反應。一階反應主要反映視覺系統反應的線性特征。一般認為,一階反應主要起源于外層視網膜,代表外層視網膜的功能狀況。二階反應主要反映前后兩次刺激之間相互作用的脈沖響應,在數值上等于前后兩次相同狀態刺激相互作用的平均反應減去前后兩次不同狀態刺激相互作用的平均反應。二階反應為前后兩次刺激的相互作用,主要反映視覺系統反應的非線性部分特征。現認為,二階反應主要起源于內層視網膜,代表內層視網膜的功能狀況。

    多焦視網膜電圖主要(一階反應)為一個雙相波,開始出現一個負相波,隨后是一個正相波,正相波后還可能出現第二個負相波。這三個波分別命名為N1、P1、N2,其測量標準如下:N1反應的振幅從基線至N1的波谷;P1反應的振幅從N1的波谷至P1的波峰;N1和P1的潛時從刺激開始至波谷或波峰的時間。正常人的各波圖形表現為:一維圖顯示黃斑中心凹的波幅最大,向周邊逐漸減弱;二維圖顯示暖色調為波幅最大的黃斑中心凹,向周邊色調逐漸變冷;三維圖顯示有一陡峭的山峰,峰尖表示黃斑中心凹反應區,峰底表示周邊視網膜的反應區。

    多焦視網膜電圖較傳統視覺電生理有其獨到之處,因而Sutter首次報道以來,越來越多地被運用到臨床和基礎研究領域,尤以對青光眼的應用為最多,它為客觀評價早期青光眼性視功能損害提供了新的潛在手段。

    2   正常人多焦視網膜電圖特征

    2.1   黃斑中心凹多焦視網膜電圖反應最高  

    多焦視網膜電圖以中心凹反應最大,越向旁邊黃斑區及周部,多焦視網膜電圖振幅越低[4,7,8],潛時也越延長。Kondo[9]發現,隨著偏心度的增加,各波反應密度(即單位面積的反應幅度)明顯下降,其中P1波比N1、N2波下降更快。與Sutter和Tran[4]的研究結果相同,提示多焦視網膜電圖的反應密度與視網膜視錐細胞的分布相一致,即表現為黃斑區反應密度高,在三維反應密度圖上呈現峰狀。

    2.2   多焦視網膜電圖的不對稱分布   Kondo等[10]對21只正常眼進行多焦視網膜電圖記錄,觀察到正常眼在近視網膜中心凹處多焦視網膜電圖鼻、顳側反應不對稱,顳側視網膜的反應密度較鼻側高,上下兩半視網膜的反應密度差異無顯著性。Parks等[7]記錄20只正常眼多焦視網膜電圖,結果顯示一階反應潛時在視野各部位差異無顯著性。Nagatomo等[11]也測量了20只正常眼的多焦視網膜電圖一階反應,發現N1波和P1波波幅在中心凹最大,隨離心率增加而減弱,而P1波中變異最大的也在中心凹,視網膜上半部N1波和P1波的潛時比下半部視網膜短,而波幅則較之大,提示可能存在上部視網膜功能優勢,視網膜鼻、顳側反應的潛時和波幅差異無顯著性。Seeliger等[12]用正常眼多焦視網膜電圖一階反應潛時做出一階反應潛時地形圖,發現正常眼多焦視網膜電圖潛時個體變異很小,在生理盲點、刺激野上下邊界和黃斑區潛時較長,在黃斑區周圍潛時較短,在顳側視網膜潛時最短。多焦視網膜電圖的鼻-顳側變異現象可能與視網膜內層的神經節細胞、無長突細胞及叢間細胞功能活動有關。Frishman等[13]發現,向猴眼玻璃體內注射河豚毒素(TTX)或N-甲基-左/右旋天冬氨酸(NMDLA)時,可以消除這種鼻-顳側變異。原因是兩者可以去除多焦視網膜電圖主要成分。Hood等[14]發現,人眼多焦視網膜電圖波形也具有與猴眼相似的鼻-顳側變異特征,但不如猴眼明顯,因為猴眼的多焦視網膜電圖中內層視網膜的功能較大。

    2.3   年齡對多焦視網膜電圖的影響   Anzai等[15]記錄了32例(32眼)年輕和老年健康志愿受檢者的多焦視網膜電圖波形,觀察了中央、鼻側、顳側、上方和下方區各項反應隨年齡增長的變化狀況,發現多焦視網膜電圖的N1波和P1波的振幅與潛時均與年齡相關,隨著年齡的增大局部反應的波幅趨于減小,而潛時逐漸延長。這與吳德正等[16]和譚淺等[17]觀察到的結果一致。后者得出的結論是:隨著年齡的增長,多焦視網膜電圖的各波振幅密度值及潛時的變化與視網膜感光細胞功能逐漸減低有關。

    3   青光眼及高眼壓多焦視網膜電圖的改變

    Graham等[18]發現,青光眼的多焦視網膜電圖一階反應與傳統閃光視網膜電圖相似,僅在一些晚期青光眼患者出現輕微的振幅下降,但多數患者的二階反應則已有顯著異常,且異常程度與病程及神經纖維層變薄程度相關。研究中還發現這種異常也出現于視野正常的可疑青光眼者,提示多焦視網膜電圖可能來源于神經節細胞層,因而推測二階反應與視網膜神經節細胞層的功能有關,對輔助診斷青光眼有幫助。而Hasegawa等[19]在分析了14例26眼的原發性開角性青光眼和26例正常人26眼的多焦視網膜電圖和Humphrey靜態視野計后,發現當出現青光眼視野損傷時,多焦視網膜電圖潛時延長,而幅度并不下降。Chan等[20]對高眼壓癥者和正常人的多焦視網膜電圖的一階、二階反應進行了分析比較,所有高眼壓癥者(≥22 mmHg)經過全面眼部檢查及視野分析,排除眼部損害,結果高眼壓癥者多焦視網膜電圖的一階、二階反應極大地低于正常者,二階反應較一階反應減弱顯著,而黃斑較周邊減弱顯著。因此認為,一階、二階反應分析對于檢測高眼壓癥視網膜功能改變很有幫助。二階反應分析對于檢測內層視網膜的活動非常重要,同時也是檢測早期青光眼的重要指標,而其中黃斑反應減弱可能是早期青光眼改變的重要指征。劉瑞玨等[21]比較分析了28例35眼正常對照者、7例7眼高眼壓者和11例14眼開角型青光眼患者的全視野最大反應及多焦視網膜電圖后,發現青光眼和高眼壓組多焦視網膜電圖一階反應P1波反應密度低于正常組,其潛時無明顯延長,提示多焦視網膜電圖的一階反應在高眼壓和青光眼均有改變。黃麗娜等[22]分別對早期原發性開角型青光眼組49眼、可疑原發性開角型青光眼組23眼、正常對照組41眼進行多焦視網膜電圖檢查,早期和可疑原發性開角型青光眼組同時行視野檢查,記錄并分析多焦視網膜電圖的六環和顳上、顳下、鼻上、鼻下4個象限的平均P1振幅和潛時。他們發現早期和可疑開角性青光眼組六環和4個象限的平均P1振幅較正常組下降,差異有顯著性(P<0.05),其中中心黃斑區的下降幅度尤其明顯。但不同組別間P1波潛時的延長則差異無顯著性。俞曉藝等[23]分別對早期原發性開角型青光眼組18例31眼,正常對照組24例48眼進行多焦視網膜電圖檢查,原發性開角型青光眼早期1環、2環及4個象限二階反應的P1波反應密度均比正常對照者降低,各環及各象限的二階反應的P1波反應密度的差異具有顯著性,潛時的差異均無顯著性。

    4   多焦視網膜電圖與青光眼視野缺損的關系

    Hasegawa等[19]對比分析14例26眼的原發性開角型青光眼和26例26眼正常人的多焦視網膜電圖和Humphrey靜態視野計,發現兩組間P1-N1和P1-N2的波幅差異無顯著性;原發性開角型青光眼組的P1波和N2波潛時變化小,但與正常組差異有非常顯著性(P<0.01)。同時發現N1、P1和N2波的峰潛時與標準視野的平均靈敏度(dB)呈顯著負相關,其相關系數分別為N1波0.20(P<0.05),P1波0.41(P<0.001),N2波0.59(P<0.001);而P1-N1以及P1-N2波幅與平均靈敏度之間沒有顯著相關性,因而認為,當青光眼視野惡化時,主要表現為其多焦視網膜電圖的潛時延長而非波幅增加,而青光眼視神經功能障礙進一步發展時,多焦視網膜電圖波幅并不減小。

    綜上所述,作為一種近年來才發展起來的一項新的檢查技術,多焦視網膜電圖能夠更加精確、敏感和快速地檢測視功能,在青光眼的診斷中已初步體現了其優越性。它作為新一代的視覺電生理技術有廣闊的發展前景,將會把視覺電生理的診斷技術和視覺電生理學的研究引向一個新紀元。

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    作者單位: 1 110003 遼寧沈陽,中國醫科大學附屬第四臨床醫院(△通訊作者)

    2 115100 遼寧大石橋,大石橋市中心醫院眼科

  (編輯:夏   琳)


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