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前列腺癌雄激素依賴特性轉變的生物學機制的研究進展

來源:《現代泌尿外科雜志》 作者:姜永光,羅 勇 2008-12-27
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摘要: 【關鍵詞】 前列腺癌 激素依賴性轉變 信號傳導通路 前列腺癌(PCa)是男性泌尿生殖系統的常見腫瘤,其發病率不但在歐美國家高居首位,而且在中國的發病率也呈顯著上升趨勢。早期,激素依賴性前列腺癌(HDPC)可以通過內分泌治療達到縮小瘤體、降低血PSA的目的,但在治療1~2年后,逐漸演化為激素非依賴性前列腺癌(HIPC),......


【關鍵詞】  前列腺癌 激素依賴性轉變 信號傳導通路

  前列腺癌(PCa)是男性泌尿生殖系統的常見腫瘤,其發病率不但在歐美國家高居首位,而且在中國的發病率也呈顯著上升趨勢。早期,激素依賴性前列腺癌(HDPC)可以通過內分泌治療達到縮小瘤體、降低血PSA的目的,但在治療1~2年后,逐漸演化為激素非依賴性前列腺癌(HIPC),導致患者最終死于激素不敏感細胞的廣泛轉移。為了解釋這種生物學現象,并為PCa臨床治療的突破尋找理論依據,學術界對PCa激素敏感性的轉變機制進行了大量研究,并產生過諸如克隆選擇學說、癌細胞適應學說、信號傳導途徑改變學說、雄激素受體(AR)變異學說等多種推測。但是隨著相關研究的不斷深入,前兩種學說由于缺乏重要的實驗依據而逐漸淡出研究人員的視野;相反,AR及其所介導的信號傳導通路逐漸成為該領域的主要研究方向,并取得了許多重要結論。因此,本文將重點圍繞這部分研究成果進行綜合歸納并展開討論。

  1  AR與HIPC發生的關系

  AR屬于配基激活的核轉錄因子超家族成員,其結構可分為:①N末端結構域,主要涉及轉錄調控;②DNA結合結構域;③鉸鏈區;④C末端配基結合結構域。AR在胞漿內與熱休克蛋白(HSP)結合呈失活狀態,當睪酮在前列腺組織內轉化為雙氫睪酮,與AR結合,使后者與HSP分離,新的AR復合物進入核內與目的基因的DNA 雄激素反應因子結合,激活促細胞生長、增殖的基因轉錄和蛋白表達。

  AR在HIPC的發生、發展中起著至關重要的作用,大部分HIPC細胞中,均有AR的表達,且通過AR突變、AR過表達、AR調控因子表達失調以及旁路途徑等多種機制,使AR對雄激素的敏感性增加。這些變異的AR能夠被去勢治療后體內低濃度的雄激素激活,從而維持PCa細胞的生長,增殖。因此,從某種意義上說,HIPC并非激素非依賴性,而是去勢治療非依賴性[1]。

  1.1  AR突變  AR常見突變位點在C末端配基結合結構域,該位點可影響受體與配體的結合特異性,使得睪酮和雙氫睪酮外的其他激素與AR的親和性增加。而鉸鏈區的突變主要是DNA結合結構域和配基結合結構域的延長,從而提高了AR的轉錄活性。因此,AR突變使PCa細胞能夠在雄激素低濃度的去勢環境中生存下來[2],并顯著影響著PCa的進展,同原發腫瘤相比,已發生轉移的PCa細胞中AR突變頻率明顯增高[3]。對HDPC細胞株的研究發現,C末端配基結合結構域T877A點突變能改變AR的功能,發生突變后,不僅雄激素,而且孕激素、雌二醇等均能激活AR,甚至非固醇類抗雄激素制劑亦能激活AR,使得抗雄激素治療對HIPC無效。迄今為止,已發現多種突變能夠影響AR的功能,如V715M,L701A等。

  1.2  AR表達上調  學術界曾一度認為AR在HIPC中的表達水平降低了,但是現在的研究資料表明,大多數HIPC仍然穩定表達AR。AR在HIPC進展過程中不但沒有消失,而且在抗雄激素治療后反而有基因擴增的現象。Koivisto[4]利用熒光原位雜交技術,從DNA和mRNA水平發現內分泌去勢治療后有28%的病例出現AR過度表達,而治療前則無1例有雄激素受體過表達現象出現。單鏈構象多態性分析表明這些過度表達的AR基因均屬野生型。此外,多項研究也表明,HIPC細胞的AR表達明顯高于HDPC細胞。PCa細胞通過AR的擴增來適應低水平的血清雄激素,使細胞對低濃度雄激素的敏感性增加。AR過表達既是腫瘤細胞對雄激素低濃度環境的適應性反應,也是抗雄激素治療失敗的因素之一[5]。

  1.3  AR的協同作用因子  正常情況下AR與HSP結合于細胞質內,雙氫睪酮(DHT)是睪丸雄激素丙睪的活性形式,它與AR結合后,使后者與伴侶蛋白分離,并發生構象變化,同時易位至細胞核,繼而AR在一系列協同激活/抑制因子作用下,以頭對頭或頭對尾的方式形成同源二聚體,識別靶基因上的應答元件并與之結合,從而激活與細胞生長和存活相關的基因轉錄。核受體的協同激活/抑制因子通常定義為與核受體相互作用后能適當增強或降低靶基因轉錄活性、但不會改變其基礎轉錄效率的兩類蛋白,二者平衡狀態的喪失可以嚴重干擾靶基因的轉錄過程,最終導致HIPC發生[6]。

   甾體受體輔活化因子1(SRC1)為類固醇受體協同激活因子家族成員,其分子C端的受體作用區有數個不同的LXXLL系列,介導SRC1與不同核受體的配體結合區(LBD)輔因子作用位點結合,通過自身的乙酰轉移酶活性作用、并結合轉錄輔激活子(CBP/P300)等具有HAT活性的協同激活因子,使與DNA結合的組蛋白乙酰化,打斷轉錄區域DNA模板和組蛋白之間的連接,暴露目的基因,從而啟動基因轉錄,并增強核受體介導的轉錄活性。體外實驗表明,過表達SRC類協同激活因子可明顯促進配體激活的AR轉錄效應[7]。這些協同激活因子還能促使抗雄激素類藥物發揮雄激素樣作用,激活AR,或者協同其他類固醇激素活化AR,在臨床抗雄激素治療的失敗中起重要作用[8]。與之相反的是,核受體輔阻遏子(NCoR)屬于核受體協同抑制因子超家族成員,NCoR與非配體化的AR結合,通過發揮去乙酰基酶活性抑制AR的轉錄。NCoR分子C端受體作用區具有I/LXXII樣的疏水系列,通過該系列NCoR與核受體的LBD輔因子位點作用,抑制核受體轉錄活性,而這個位點又恰好與SRC1等的AR作用位點相吻合,形成“協同激活因子/協同抑制因子”開關,二者的相對水平與核受體的活化狀態密切相關[9]。研究已證實,NCoR在正常前列腺上皮細胞、間質細胞株及HDPC細胞中廣泛表達,而絕大多數HIPC細胞中NCoR缺失表達、SRC1高表達,這意味著由于協同激活因子和協同抑制因子的失衡,AR失去協同抑制因子的阻遏效應并在協同激活因子的刺激下,獲得異常增強的AR轉錄活性,癌細胞在低濃度的雄激素環境下仍無限制的增殖,引起HIPC的發生。

  此外,抑癌因子p53也可能參與調節AR介導的信號途徑,并在HIPC發生過程中發揮重要作用。2001年,JBC雜志發表文獻報道了野生型p53在體外前列腺腫瘤細胞中的過表達可以顯著抑制AR的活性。研究人員進一步分析認為,野生型p53對AR的抑制效應主要是通過阻斷其NC端相互作用后二聚體的形成[10]。當然,在許多晚期前列腺腫瘤組織中均證實存在p53基因的突變。p53的突變可干擾野生型p53對AR活性的協同抑制效應。雄激素敏感的LNCaP細胞中p53活性的抑制可導致PSA水平4~5倍的增長[11],對LNCaP細胞中野生型p53表達的阻斷可在體內實驗中獲得更惡性的細胞表型[12]。因此,研究人員認為p53的滅活與激素治療中腫瘤的進展必定存在高度相關性。

  1.4  激活AR的非經典配體  AR某些位點的磷酸化狀態改變后,能導致構象改變,增強或抑制AR活性。一些多肽類生長因子(如IGF1,EGF,KGF)可以通過獨立或交聯的信號途經激活AR,維持PCa細胞在雄激素缺乏狀態下的繼續生長,與HIPC關系密切。

  生長因子為受體酪氨酸激酶的配基,受體型酪氨酸激酶的變化影響到AR通路的激活。研究證明,表皮生長因子受體Her2/neu為受體型酪氨酸激酶家族成員。Her2/neu在正常前列腺細胞中低表達,而在部分PCa細胞中高表達,過表達的Her2/neu不僅能促進LNCaP細胞的生長,而且對AR的轉錄激活作用不依賴雄激素的存在。Her2/neu對AR的激活是通過MAPK通路介導完成的。用蛋白激酶抑制劑封閉MAPK的活性,可以使Her2/neu誘導的AP信號通路中斷[13]。

  非甾類分子包括IL6、IL4、IL8等,IL6在PCa進展中扮演著重要的角色,臨床資料表明,HIPC患者血清中IL6水平顯著升高,IL6與其受體結合,可同時激活STAT3和MAPK兩條信號通路,進而激活AR信號途徑,同時IL6還可以誘導人PCa細胞向神經內分泌細胞分化[14]。同IL6相似,HIPC患者的血清IL4水平也明顯增加。IL4 通過激活AR能上調雄激素阻斷下的PCa細胞PSA表達,以及增強AR核轉運及其與ARE的結合能力[15]。

  6期〖2〗姜永光,羅  勇. 前列腺癌雄激素依賴特性轉變的生物學機制的研究進展

  1.5  AR以外的旁路傳導途徑  抗雄激素治療的主要目的在于阻斷AR介導的基因轉錄,研究顯示,抗雄激素治療失敗不僅與AR突變和AR協同刺激因子的活化有關,還與一些不依賴于AR的旁路信號途徑密切相關,這些AR外的旁路途徑主要包括MAPK、PI3K/AKT以及PKC通路,激活后的信號傳導既可通過AR磷酸化活化而致抗雄激素治療失敗,又可完全不依賴于AR,而通過抑制細胞凋亡和促進增殖,使PCa向HIPC發展。

  MAPK通路可激活AP1、cMYC和NFkB等轉錄因子,干擾細胞周期的正常調控,促進細胞增殖[16]。同樣,AKT通路也可以不通過AR磷酸化而促使HIPC發生。AKT通路則可以通過Ser136位點的磷酸化、抑制BAD的促凋亡作用,從而抑制PCa細胞的凋亡[17]。還有臨床研究表明,PKC通路活性增高的HIPC患者存活時間遠低于PKC通路活性不變或下調的患者[18]。PKC家族成員中至少存在12種亞型,在細胞生長和分化中各自發揮不同的作用[19],并且與上述兩種信號途徑發生相互作用。然而,由于對HIPC患者PKC特定亞型的體內表達資料的了解尚不完整,目前難以確定PKC通路影響雄激素非依賴現象發生的具體機制。

  2  其他重要研究結果

  盡管AR及其介導的信號傳導通路是目前公認的導致HIPC發生的重要機制,這方面的研究揭示了HIPC的發生是由于信號傳導系統出現異常,導致細胞的雄激素依賴特性轉變,但是仍有研究人員堅持多克隆細胞起源假說,他們試圖證實導致HIPC發生的細胞起源其實完全不同于HDPC,并在以下兩個方向上取得了一定的進展。

  2.1  神經內分泌細胞  前列腺主要由分泌性腺上皮細胞、基底細胞、以及神經內分泌細胞組成。基底細胞在雄激素作用下可轉化為分泌性腺上皮細胞,二者均表達AR,而神經內分泌細胞一般不表達AR,可以分泌多種活性物質,包括PTHrP、5HT、神經肽類激素等。這些物質通過間質上皮相互作用機制來調節前列腺上皮細胞的生長[20]。在PCa進展中,神經內分泌細胞也起著至關重要的作用,研究發現,HIPC中神經內分泌(NE)細胞顯著增多,患者血清中NE細胞分泌產物的升高程度與患者預后密切相關[2122]。盡管PCa中NE細胞的真正來源目前尚不明確,但體外研究發現,PCa細胞株在無類固醇激素的條件下培養,PCa細胞可轉化為神經內分泌細胞樣細胞。這些細胞可分泌NE細胞的一些產物,其增殖不依賴雄激素。因此,推測在去勢治療中,神經內分泌細胞并不受去勢治療的影響,在低雄激素的環境下,NE細胞通過其神經內分泌產物而使周圍的癌細胞增生,使腫瘤逐漸逃避激素治療[23]。

  2.2  前列腺癌干細胞  近年來越來越多的研究表明,腫瘤組織中存在少量具有干細胞性質的腫瘤干細胞,它們具有無限的自我更新能力和分化潛能, 在驅動腫瘤發生和進展過程中起著決定性作用。2005年,Collins等[24]首次從PCa組織中成功分離出表面標志為CD44+/α2βhi1/CD133+的腫瘤干細胞,其增殖和分化能力遠大于其他前列腺腫瘤細胞,并可在雄激素缺乏條件下存活。雖然前列腺癌干細胞數量極少,但它具有轉分化潛能,在雄激素缺乏的環境中,可以分化為HIPC細胞,從而導致PCa激素依賴特性的轉變[25]。但是前列腺腫瘤干細胞究竟如何分化為HDPC和HIPC細胞,目前還沒有相關的研究證據。

  3  展望

  PCa的激素依賴性轉化現象是一個涉及到多種機制的復雜過程,臨床上不同個體的發生機制也不盡相同。AR介導的信號傳導通路學說著眼于信號傳導異常致細胞本身特性轉變,而多克隆細胞起源假說為開辟HIPC發生機制的新思路提供了重要的新的研究依據。這樣的學術爭鋒不但有助于吸引更多的人從事這項研究,努力揭示PCa生物學特性轉變的神秘面紗,而且勢必將為PCa的臨床治療提供更多的理論指導、并為臨床治療的突破奠定基礎。

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作者單位:首都醫科大學附屬北京安貞醫院泌尿外科,北京 100029


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