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干擾素聯合中藥治療 慢性乙型肝炎HBV YMDD變異的臨床研究

來源:INTERNET 作者:邵鳴 夏躍勝 李運昌等 2005-7-22

摘要: 【文獻標識碼】 B 【文章編號】 1680-6115(2004)07-0660-02 拉米夫定作為治療慢性乙型肝炎(簡稱乙肝)的核苷類藥物已在臨床廣泛應用,但長期應用可導致乙型肝炎病毒(HBV)發生變異,最常見的是YMDD變異,從而產生對拉米夫定耐藥,甚至病情加重 [1,2] 。2001年3月~2003年3月我們采用干擾素聯合中藥治療經拉米夫定......


   【文獻標識碼】 B    【文章編號】 1680-6115(2004)07-0660-02 

 

  拉米夫定作為治療慢性乙型肝炎(簡稱乙肝)的核苷類藥物已在臨床廣泛應用,但長期應用可導致乙型肝炎病毒(HBV)發生變異,最常見的是YMDD變異,從而產生對拉米夫定耐藥,甚至病情加重 [1,2]  。2001年3月~2003年3月我們采用干擾素聯合中藥治療經拉米夫定治療后出現HBV YMDD變異的乙肝患者42例,療效滿意,現報告如下。

 

  1 資料與方法

 

    1.1 病例選擇 126例患者均為我院門診及住院患者,男84例,女42例,年齡19~61歲,平均36.7歲。所有患者均服用拉米夫定>6個月,經檢測出現YMDD變異。診斷符合2000年全國病毒性肝炎診斷標準 [3]  ,且符合如下條件:(1)HBV DNA均為陽性,定量>1.0×10 5 拷貝/ml;(2)HBsAg陽性、HBeAg陽性、抗-HBc陽性;(3)血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)在正常參考值上限2~5倍;(4)無重疊其他肝炎病毒感染,且無拉米夫定禁忌證。患者隨機分為A、B、C三組,三組病例資料相似,具有可比性。

 

    1.2 治療方法 A組41例:干擾素-α2b500萬U/d肌注1個月,后改為隔日1次,療程6個月;B組42例:干擾素用法用量同A組,另加服中藥復肝湯100ml,每日2次(每1ml湯藥含生藥量為:柴胡0.15g,郁金0.12g,炒白術0.20g,蒲公英0.12g,生牡蠣0.15g,豬苓0.15g,當歸0.15g,三七0.01g,甘草0.06g,由本院制劑室提供)。C組43例:繼續服用拉米夫定100mg/d,治療12個月。觀察治療前后患者血常規、肝功能、HBV-M、HBV DNA及用藥后不良反應

 

  1.3 檢測方法 肝功能采用美國Abbott公司的Aeroset全自動生化分析儀及配套試劑檢測;HBV-M檢測用ELISA法,試劑購自華美公司,HBV DNA定量采用熒光定量PCR法,儀器ABI5700,美國PE公司產品,試劑購自Roche公司;HBV YMDD變異檢測采用LightCycler軟件聯合熔解曲線法和雜交探針檢測,試劑購自美國Promega公司,操作步驟嚴格按說明書進行。

 

    1.4 統計學方法 采用SPSS10.0統計軟件進行數據分析,采用t檢驗及χ 2 檢驗。

 

  2 結果

 

    2.1 各療程結束后患者血清ALT復常率 A組65.9%(27/41),B組78.6%(33/42),C組41.9%(18/43),A、B兩組與C組比較,差異有顯著性(P<0.05)。

 

    2.2 各組HBeAg/抗-HBe血清轉換 A組17例(41.5%),B組29例(69.0%),C組9例(20.9%)。A、B兩組比較,差異無顯著性(P>0.05),A、B兩組與C組比較,差異有顯著性(P<0.05)。

 

    2.3 各組患者HBV DNA、HBV-M變化情況 治療后HBV DNA及HBeAg轉陰率依次為B組>A組>C組(見表1)。A組第六個月后轉陰率達到高峰,以后部分病人出現“反跳”,轉陰率有所下降,而聯合中藥組則無“反跳”現象發生。拉米夫定再治療組(C組)隨著時間延長,仍有部分轉陰,但有2例患者治療過程中出現重型肝炎,停用拉米夫定,經保肝及對癥治療1例好轉,1例死亡。

 

  表1 治療各階段患者HBV DNA及HBeAg轉陰比較 (略)

 

  3 討論

 

  由于拉米夫定難以完全清除體內病毒,尤其是對共價閉合環DNA無直接作用,故需長期用藥以耗竭它來達到清除HBV的目的,然而長期用藥部分患者可導致HBV基因變異,產生耐藥,從而降低了拉米夫定的療效,繼續用藥仍可出現HBeAg血清轉換及組織學上的改善 [4,5]  ,但部分病人出現肝炎急性發作,甚至肝功能失代償 [2]  ,及時改變治療方案可避免產生嚴重后果,增強療效。

 

    臨床觀察結果顯示:應用拉米夫定治療乙肝出現HBV YMDD變異時,改用干擾素聯合中藥治療后HBV DNA及HBeAg轉陰率明顯提高,且無明顯毒副作用。當乙肝患者HBV DNA表達較低時,應用拉米夫定易出現HBV YMDD變 異,且存在免疫功能失調,聯合應用干擾素可提高HBV DNA表達水平,增強療效 [6]  ,進一步聯合扶正祛邪中藥能明顯加強干擾素的HBeAg轉陰率,且無“反跳”現象發生。持續應用拉米夫定組中有12例出現ALT明顯升高,經保肝治療后好轉,2例出現重性肝炎,雖經對癥積極治療,仍有1例死亡。干擾素聯合中藥治療HBV YMDD變異,療效顯著,值得進一步觀察。

 

  參考文獻

 

    1 Liaw YF.Impact of YMDD mutations during lamivudine therapy in paˉtients with chronic hepatitis B.Antivir Chem Chemother,2001,12supple:67-77.

 

    2 Hadziyannis SJ,Papatheodoridis GV,Dimou E,et al.Efficacy of long-term lamivudine monotherapy in patients with hepatitis B eantigen-negative chronic hepatitis B.Hepatology,2000,32:847-851.

 

    3 中華醫學會第十次全國病毒性肝炎及肝病會議.病毒性肝炎防治方案.中華傳染病雜志,2001,19:56-62.

 

    4 Humphries JC,Dixon JS.Antivirals for treatment of chronic hepatitis B:current and future options.Intervirology,2003,46:413-420.

 

    5 Liaw YF.Results of Lamivudine trials in Asia.J Hepatol,2003,39supple1:S111-115.

 

  6 Lai CL,Dienstag J,Schiff E,et al.Prevalence and clinical correlates of YMMD bariants during lamivudine therapy for patients with chronic hepˉatitis B.Clin Infect Dis,2003,36:687-696.

 

  作者單位:1 044500山西省永濟市肝膽胃病醫院
  
       2 西安第四軍醫大學唐都醫院 

 

    (收稿日期:2004-05-07) (編輯維 蘭)


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