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急性胰腺炎:細胞因子干預治療的應用前景

來源:中華醫學研究雜志 作者:陳浩李壽柏李松張肇達 2006-8-19

摘要: 急性胰腺炎的治療一直是外科難題,近年來在實驗性胰腺炎模型中應用各種細胞因子干預劑,顯示出減輕病變、延長動物存活時間的作用,為急性胰腺炎的治療提供了一個新的思路。 1 細胞因子概述 細胞因子(Cytokines)是一類由多種細胞產生的具有多種生物學效應的低分子量(16-25kDa)蛋白質。目前已發現了三十余種細胞因子,......


  急性胰腺炎的治療一直是外科難題,近年來在實驗性胰腺炎模型中應用各種細胞因子干預劑,顯示出減輕病變、延長動物存活時間的作用,為急性胰腺炎的治療提供了一個新的思路。    

  1 細胞因子概述    

  細胞因子(Cytokines)是一類由多種細胞產生的具有多種生物學效應的低分子量(16-25kDa)蛋白質。目前已發現了三十余種細胞因子,然而只有幾種在急性胰腺炎發病中具有重要作用,其中腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素(IL)-1已被證明是急性胰腺炎病程中的關鍵性炎癥介質 [1] 。機體具有精確調節和監控細胞因子的機制,因此細胞因子僅在某些外界刺激如應激、損傷時由特定的細胞以脈沖形式產生釋放,正常組織中并不能檢測到它們的存在。極微量(10 -15 g分子)的細胞因子即具生物活性,它與靶細胞膜上特定受體結合,觸發一系列細胞內效應,最終通過靶細胞合成的mRNA及蛋白質表達其攜帶的生物學信號。細胞因子具有廣泛的生物學活性,一方面一種細胞因子可以有幾種生物學效應;另一方面某幾種細胞因子又可以有相同的生物學效應;再者諸多細胞因子之間又有協同作用或拮抗作用。因此,它們在機體內以一種相互誘導、相互制約的網絡方式發揮其作用。

  2 細胞因子與急性胰腺炎    

  2.1 IL-6和IL-8 IL-6主要由(細胞、單核/巨噬細胞、成纖維細胞及血管內皮細胞產生,可誘導急性期反應蛋白的合成。IL-8是中性粒細胞的趨化激活因子,可誘導粒細胞脫顆粒、釋放蛋白水解酶,造成組織損傷。   

  研究報道IL-6和IL-8的水平是預測急性胰腺炎嚴重程度的良好指標,其敏感性和可靠性甚至高于Ransom指標和APACHE評分系統,因此許多作者建議急性胰腺炎患者在入院后24h內監測IL-6水平以決定是否采用加強監護治療措施 [2,3] 。   

  然而直到目前,由于還沒有快速、重復性好的檢測技術,在全美的大多數醫院中該項指標的監測尚未真正開展起來。當前研究認為IL-6和IL-8并非急性胰腺炎的關鍵性介質,因此拮抗這兩種細胞因子的臨床意義似乎不大。

  2.2 TNF和IL-1 二者是感染和炎癥的重要介質。急性胰腺炎時可引發一系列局部和全身癥狀如發熱、心動過速、低血壓、DIC、休克、甚至死亡。二者也是其他細胞因子如IL-6、IL-8及TNF自身的誘導因子。僅有少數急性胰腺炎患者血漿中可檢測到二者短暫的升高,且其出現提示預后不良 [4,5] 。各種模型的實驗結果均證實了TNF和IL-1在急性胰腺炎病程中的關鍵性作用。在急性胰腺炎時首先于胰腺實質檢測到二者的mRNA表達,30min后于肺臟、肝臟和脾檢測到二者的基因表達。其出現在胰腺實質和胰腺外器官之間有一個明顯的時間間隔,被認為與炎癥信號的傳遞有關 [6] 。研究還發現胰腺實質內TNF和IL-1主要由浸潤其中的單核/巨噬細胞產生,且其產生與內毒素血癥無關 [7] 。然而,離體胰腺灌注實驗發現,TNF和IL-1均不能引發急性胰腺炎,說明二者并非急性胰腺炎的始動因子 [8] 。實驗同時還顯示高濃度的TNF可誘導胰腺腺泡細胞的凋亡,而剔除TNF受體基因的動物則幾乎無此現象 [9] 。這些研究提示急性胰腺炎時部分腺泡細胞的死亡是由于TNF誘導的凋亡,而并非緣自腺泡細胞的自身消化。但細胞凋亡在急性胰腺炎中的作用現在尚不甚明了 [9] 。   

  2.3 血小板活化因子與急性胰腺炎 從嚴格意義上說,血小板活化因子(PAF)并非細胞因子,它是由單核/巨噬細胞、血小板、中性粒細胞、肥大細胞及血管內皮細胞產生的一種強有力的磷脂類炎癥介質,但它在細胞炎癥信號傳遞中的作用與細胞因子很相似。PAF可誘導炎癥反應,并通過募集炎細胞、誘導產生細胞因子而放大炎癥反應。它具有增加血管通透性,上調粘附因子表達,激活中性白細胞,促進中性白細胞“呼吸爆發”、釋放蛋白溶解酶等生物學活性。   

  離體實驗中,從胰小動脈注射極低量PAF即可檢測到腺泡細胞分泌的淀粉酶升高。急性胰腺炎時在胰腺、肺、血漿及腹水中均可檢測到PAF的存在。在動物實驗中使用PAF拮抗劑亦取得了一定的效果,預先經PAF拮抗劑處理的動物顯示出血清淀粉酶降低、抑制腸道細菌易位,臟器病理改變減輕、死亡率下降 [10~13] 。

  3 細胞因子干預治療的實驗研究

  多位學者的實驗顯示使用抗TNF多克隆抗體后,動物胰腺炎程度減輕,存活率提高 [14,15] 。Norman等 [16] 觀察到在急性胰腺炎發生后給予合成的TNF I類受體較之誘導急性胰腺炎前預先給予的療效更好,認為這是因為急性胰腺炎發生后TNF的分泌調節失控,對免疫系統影響力增大所致。  

  同時,在急性胰腺炎時使用IL-1的天然受體拮抗劑IL-1ra顯示出IL-1、TNF和IL-6水平降低,血生化指標和病理記分改善,生存率升高的可喜結果 [17] 。Denham等 [18] 用IL-1和TNF基因剔除的基因工程小鼠比較了二者在急性胰腺炎炎癥中的作用,認為二者均是急性胰腺炎時細胞因子瀑布效應中的首要因子,抑制其中任何一個均有減輕病情,提高生存率的作用,但同時抑制此二者并無疊加的治療效果。   

  除了使用各種TNF和IL-1拮抗劑外,控制急性胰腺炎時細胞因子的產生亦是研究的一個熱點。已知的細胞因子網絡的負調控因子IL-10可通過下調單核/巨噬細胞MHC-II類抗原的表達,抑制TNF、IL-1、IL-6和IL-8的合成,在動物實驗中顯示出減輕病情程度,提高生存率的作用 [19] 。另一種方法是通過抑制巨噬細胞來減少細胞因子的產生。Denham等 [20,21] 使用一種小分子有機物CNI-1493來治療急性胰腺炎,CNI-1493是p38分裂素激酶抑制劑,可以通過有效地抑制細胞因子從mRNA到合成相應蛋 白質這一關鍵性步驟,大大減少細胞因子的產生,因此亦取得減輕胰腺炎全身癥狀,提高動物存活時間的效果。

  4 細胞因子干預治療的臨床研究

  盡管有多種細胞因子調節劑在動物實驗中顯示出了治療作用,目前進入臨床應用的仍寥寥無幾。其中之一就是PAF拮抗劑昔帕泛(Lexipafant,BB-882),它是一種計算機設計合成的模擬PAF受體的咪唑類化合物,與PAF的親和力是PAF受體的六倍,現在歐洲和美國己進入第三期臨床試驗。第一組完成的83例二期隨機雙盲實驗顯示接受昔帕泛治療的急性胰腺炎患者,器官衰竭發生率降低,血清IL-8水平下降(P<0.04),但血清IL-6、中性粒細胞彈性蛋白酶水平較之對照組并無差異 [22] 。第二組完成的二期實驗納入了11個醫院的50例APACHE II評分大于5分,腹痛發生于48h以內的急性胰腺炎患者,治療組經連續7天靜脈給藥,器官衰竭發生率較對照組顯著下降(P值=0.003) [23] 。    

  歐洲的臨床三期試驗包括了290例急性胰腺炎患者(納入標準為APACHE II評分大于6分,腹痛發生于72h以內),隨機分為昔帕泛治療組(151例,150mg/天×7天)及安慰劑組(139例),結果治療組的器官衰竭發生率降低(P值=0.04),但兩組病死率無顯著差異(P值=0.196)。而在腹痛發作48h內入院的206例患者中,接受昔帕泛治療者病死率明顯下降(P<0.04) [24] 。   

  基于這些結果,在美國和歐洲開展了大規模的第三期臨床實驗,1500例APACHE II評分大于6分,腹痛發生48h內入院的急性胰腺炎患者隨機接受昔帕泛100mg/天、10mg/天和安慰劑,目前有關資料己收集完畢,正在整理分析,初步結果顯示,昔帕泛雖然可以降低IL-8和E-se-lectin水平(P<0.05),但并未明顯降低病死率 [25,26] ,可能預示單一細胞因子調節治療胰腺炎的局限性。   

  細胞因子網絡負調控因子IL-10在理論上具有良好的應用前景,比利時的臨床隨機雙盲實驗亦顯示,在行ER-CP檢查術前30min注射單劑量IL-10,可以減少ERCP術后的急性胰腺炎發病率 [27] ,但美國的類似實驗結果存在爭議 [28] 。加之價格昂貴,廣泛用于臨床尚需時日。   

  另一個可能應用于臨床的細胞因子干預劑是CNI-1493 [19,20] ,它能通過抑制單核/巨噬細胞而抑制細胞因子特別是TNF和IL-1的產生。現在該制劑己獲美國FDA批準進入臨床實驗。

  5 意義及展望    

  細胞因子在急性胰腺炎病程中的重要作用使干預調節治療成為現實可能。關鍵問題是在何時以何種手段進行干預治療。事實上在急性胰腺炎病程中確實存在一個允許進行細胞因子干預調節的治療窗:大多數患者在腹痛發作12~18h就診,此時只有極少數會發生器官衰竭。器官衰竭發生率在48~96h內迅速升高,而已知細胞因子在腹痛發作后即產生,于30h后達高峰。因此從入院始至入院后1~2天均有通過干預細胞因子,防止器官衰竭發生的可能性 [1] 。但由于細胞因子網絡的復雜性,許多疑難問題尚未解決 [29] 。隨著有關機理的闡明,細胞因子干預治療急性胰腺炎將取得進一步的突破。    

  【參考文獻】    

  1 Norman J.The role of cytokines in the pathogenesis of acute pancreati-tis.Am J Surg,1998,175:76-83.   

  2 Inagaki T,Hoshino M,Hayakawa T,et al.Interleukin-6is a useful marker for early prediction of the severity of acute pancreatitis.Pan-creas,1997,14:1-5.   

  3 Pezzilli R,Billi P,Miniero R,et al.Serum interleukin-6,inter-leukin-8,and beta2-microglobuin in early assessment of severity of acute pancreatitis:Comparison with C-reactive protein.Dig Dis Sci,1995,40:2341-2348.   

  4 Hirota M,Nozawa F,Okabe A,et al.Relationship between plasma cy-tokine concentration and multiple organ failure in patients with acute     pancreatitis.Pancreas,2000,21:141-146.   

  5 Mayer J,Rau B,Gansauge F,et al.Inflammatory mediators in human acute pancreatitis:clinical and pathophysiological implications.Gut,2000,47:546-552.   

  6 Norman J,Fink G,Denham W,et al.Tissue-specific cytokine pro-duction during experimental acute pancreatitis:A probable mechanism for distant organ dysfunction.Dig Dis Sci,1997,43:1783-1788.   

  7 Fink GW,Norman J.Intrapancreatic interleukin-1(gene expression by specific leukocyte populations during acute pancreatitis.J Surg Res,1996,63:369-373.   

  8 DenhamW,Fink G,Norman J,et al.Interleukin-1and tumor necro-sis factor cannot initiate colocalization of pancreatitis in vitro or in theperfused human pancreas.Surgical Forum,1997,48:181-186.   

  9 Norman J,Denham W,Chapman V,et al.TNF induces acinar cell apoptosis during acute pancreatitis.Gastroenterology,1997,112:A468.

  10 Wang X,Sun Z,Borjesson A,et al.Treatment with lexipafant ame-liorates the severity of pancreatic microvascular endothelial barrier dys-function in rats with acute hemorrhagic pancreatitis.Int J Pancreatol,1999,25:45-52.   

  11 Liu Q,Djuricin G,Rossi H,et al.The effect of lexipafant on bacteri-al translocation in acute necrotizing pancreatitis in rats.Am Surg,1999,65:611-616.   

  12 Lane JS,Todd KE,Gloor B,et al.Platelet activating factor antago-nism reduces the systemic inflammatory response in a murine model ofacute pancreatitis.J Surg Res,2001,99:365-370.   

  13 de Souza LJ,Sampietre SN,Assis RS,et al.Effect of platelet-acti-vating factor antagonists(BN-52021,WEB-2170,and BB-882)on bacterial translocation in acute pancreatitis.J Gastrointest Surg,2001,5:364-370.   

  14 Hughes CB,Gaber LW,Mohey el Din AB,et al.Inhibition of TNF(improves survival in an experimental model of acute pancreatitis.AmSurg,1996,62:8-13.   

  15 Gukovskaya AS,Sandoval D,Zaninovic V,et al.Tumor necrosis fac-tor regulates cell death in caerulein-induced pancreatitis.Gastroen-terology,1996,111:A27729.

  16 Norman J,Fink GW,Franz MG.Timing of tumor necrosis factor an-tagonism is critical in determining outcome in murine lethal acute pan-creatitis.Surgery,1996,120:515-521.   

  17 Norman J,FranzM,Messina J,et al.Interleukin-1receptor antago-nist decreases severity of experimental acute pancreatitis.Surgery,1995,117:648-655.   

  18 Denham W,Yang J,Denham D,et al.Gene targeting demonstrates additive detrimental effects of interleukin1and tumor necrosis factor factor during pancreatitis.Gastroenterology,1997,113:1741-1747.

  19 Cook JW,Karakozis S,Kim D,et al.I Interleukin-10attenuates proinflammatory cytokine production and improvessurvival in lethal pancreatitis.Am Surg,2001,67:237-241.   

  20 Denham W,Fink G,Norman J,et al.Small molecule inhibition of tumor necrosis factor gene processing during acute pancreatitis prevents cytokines cascade progression and attenuates pancreatitis severity.AmSurg,1997,63:1045-1050.   

  21 Denham W,Yang J,Wang H,et al.Inhibition of p38mitogen acti-vate kinase attenuates the severity of pancreatitis-induced adult respi-ratory distress syndrome.Crit Care Med,2000,28:2567-2572.

  22 Kingsnorth AN,Galloway SW,Formela LJ.Randomized,double-blind phase II trial of Lexipafant,a platelet-activating factor antago-nist,in human acute pancreatitis.Br J Surg,1995,82:1414-1420.

  23 Mckay CJ,Curran F,Sharples C,et al.Prospective placebo-con-trolled randomized trial of Lexipafant in predicted severe acute pancre-atitis.Br J Surg,1997,84:1239-1243.   

  24 Kingsnorth AN.Early treatment with lexipafant,a platelet activating factor antagonist,reduces mortality in acute pancreatitis:A double blind,randomized,placebo controlled study.Gastroenterology,1997,112:A453.  

  25 Johnson CD,Kingsnorth AN,Imrie CW,et al.Double blind,ran-domized,placebo controlled study of a platelet activating factor antago-nist,lexipafant,in the treatment and prevention of organ failure inpredicted severe acute pancreastitis.Gut,2001,48:62-69.   

  26 Abu-Zidan FM,Windsor JA.Lexipafant and acute pancreatitis:a critical appraisal of the clinical trials.Eur J Surg,2002,168:215-219.   

  27 Deviere J,Le Moine O,Van Laethem JL,et al.Interleukin10reduces the Incidence of pancreatitis after therapeutic endoscopic retrograde cholangiopancreatography.Gastroenterology,2001,120:498-505.

  28 Dumot JA,Conwell DL,Zuccaro G Jr,et al.A randomized,double blind study of interleukin10for the prevention of ERCP-induced pancreatitis.Am J Gastroenterol,2001,96:2098-2102.   

  29 Matsuno S,Yamauchi Ji,Shibuya K,et al.Cytokine modulation in a-cute pancreatitis.J Hepatobiliary Pancreat Surg,2001,8:195-203.

  作者單位:

  1 Clinical Center,NIH,Bethesda,Maryland20892USA.   

  2 吉林長春,吉林省人民醫院外科   

  3 400020重慶,重慶市環境科學研究院   

4 四川成都,四川大學華西醫院普外科     

(編輯:悅 銘)


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