摘要: 盡管急性胰腺炎在起病初期為局限性炎癥，卻具有導致全身并發癥的傾向 ［1］ 。急性胰腺炎時最初的病理變化是腺泡細胞的損害，繼之以細胞因子的產生釋放、炎癥細胞的浸潤，從而觸發一系列炎癥反應，而這一“瀑布樣”反應最終決定了急性胰腺炎的病情和轉歸。 細胞凋亡又稱程序性細胞死亡，作為細胞死亡的兩種基本方式，它與......
盡管急性胰腺炎在起病初期為局限性炎癥，卻具有導致全身并發癥的傾向 ［1］ 。急性胰腺炎時最初的病理變化是腺泡細胞的損害，繼之以細胞因子的產生釋放、炎癥細胞的浸潤，從而觸發一系列炎癥反應，而這一“瀑布樣”反應最終決定了急性胰腺炎的病情和轉歸。
細胞凋亡又稱程序性細胞死亡，作為細胞死亡的兩種基本方式，它與細胞壞死的最大區別在于凋亡是細胞的主動死亡過程，需要基因的轉錄和蛋白質的表達，凋亡細胞形成凋亡小體，被吞噬細胞識別、吞噬，吞噬后吞噬細胞不被激活而不引起機體的炎癥反應。而壞死則包括了細胞膜破裂、細胞裂解，并引起機體的炎癥反應。
近年來的研究發現，細胞凋亡參與了急性胰腺炎的病程，并在其中起了重要的作用。
1 胰腺腺泡細胞凋亡與胰腺炎嚴重程度
大多數動物結扎膽總管后可誘發輕型胰腺炎，時間長則發生胰腺萎縮。但結扎負鼠膽總管后則導致重癥胰腺炎。為什么同樣的方法在不同種系的動物中會誘發不同的胰腺炎類型，現在原因尚不清楚，推測與胰腺中浸潤的炎性細胞的種類不同有關 ［2］ 。Kaiser等 ［3］ 觀察了結扎膽總管誘導胰腺炎的大鼠和負鼠的胰腺組織，發現負鼠在結扎膽總管7天后，有超過50%的胰腺組織壞死，炎癥反應劇烈。而在大鼠的輕型胰腺炎標本中觀察到的是大量的胰腺腺泡細胞凋亡，幾乎沒有炎癥反應。由此他推測兩者的差異在于腺泡細胞的死亡方式的不同:負鼠胰腺腺泡細胞發生了壞死，而大鼠腺泡細胞發生的是凋亡。這說明胰腺腺泡細胞的不同死亡方式與胰腺炎病理類型相關，腺泡細胞凋亡可能是機體對損傷的較為有利的反應。在另外三種非侵入性的胰腺炎動物實驗中，也觀察到重型胰腺炎組織壞死明顯，基本上不發生凋亡，而輕型胰腺炎則以腺泡細胞的凋亡為主。
通過這些實驗，可以推出這樣一個假說:在損傷因素的作用下，胰腺腺泡細胞的死亡方式與胰腺炎的嚴重程度關系密切，細胞凋亡與其呈負相關。如果此假說成立，那么通過誘導或抑制腺泡細胞的凋亡，就應該可以調控胰腺炎的嚴重程度。Kaiser等 ［4］ 用可以抑制細胞凋亡的亞胺環己酮（CHX）注射大鼠后再結扎其膽總管，結果出現了胰腺壞死和脂肪壞死，其表現明顯較單純結扎膽總管的大鼠胰腺炎嚴重。而Bhatia等 ［5］ 先用植物制劑CHB誘導致大鼠胰腺腺泡細胞凋亡，再于不同時間點誘發胰腺炎，結果胰腺炎病情均有不同程度的降低，降低程度以細胞凋亡不可逆階段誘發的胰腺炎為著，可逆階段誘發者次之，而在凋亡細胞被清除后再誘導胰腺炎則無病情減輕的效果。其他學者采用不同的方法來誘導腺泡細胞凋亡也到了減輕胰腺炎病情的結果 ［6～8］ 。
這些實驗結果不僅證實了上述假說，而且也從另一方面解釋了胰腺炎的發病機理:在起病初期，各種損傷因素導致胰腺腺泡細胞死亡。如細胞以壞死方式死亡，則引發炎癥反應而觸發細胞因子網絡和白細胞系統的連鎖放大反應，最終導致重癥胰腺炎的發生;如細胞以凋亡方式死亡，則不引起炎癥反應及后續“瀑布樣”反應，而只出現輕型胰腺炎。
2 細胞因子與白細胞凋亡
在胰腺炎的發病機制中，以腫瘤壞死因子（TNF）為代表的包括白細胞介素（IL）家族、干擾素（IFN）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和血小板活化因子（PAF）等的大量細胞因子，在SIRS的反應鏈中具有極為重要的作用 ［9］ 。而過度激活的白細胞對自身組織的損傷則是胰腺炎并發MODS的重要原因 ［10］ 。
大量研究表明，多種細胞因子參與了白細胞凋亡的調控。GM-CSF具有延緩中性粒細胞凋亡的作用 ［11］ ，而TNF-α可以加速中性粒細胞的凋亡 ［12］ 。IL家族對白細胞的作用各異:IL-2、IL-6、IL-15等可以延緩白細胞的凋亡，而IL-10可以通過加速中性粒細胞的凋亡而使體內聚積的白細胞盡快清除 ［13］ 。
在胰腺炎時中性粒細胞和單核細胞激活增多，并在炎癥介質、細胞因子的作用下聚集于各重要臟器，并釋放各種毒性介質，發揮局部和全身效應 ［9］ 。這兩種白細胞過度增生后，機體通過凋亡后吞噬的方式將其清除。但如果白細胞凋亡被延遲，或者凋亡后得不到及時的吞噬而發生遲發性壞死，都將導致炎癥的擴大和失控，進而發生SIRS和MODS。因此，白細胞的凋亡可能在胰腺炎MODS的發生機制中扮演了重要的角色。
3 胰腺炎時細胞凋亡的機制和意義
胰腺炎時細胞凋亡的機制目前尚未闡明，不僅涉及損傷因素的性質、強弱，還包括各種細胞因子的作用、細胞膜表面受體的變化、細胞內離子的變化、各種胞內酶活性的改變、核內相關基因的調控、線粒體功能的改變等等 ［14～19］ 。在人類水腫性胰腺炎也檢測到大量的腺泡細胞凋亡 ［20］ ，腺泡細胞凋亡與胰腺炎病情的相關性為胰腺炎的治療提供了新的思路，但目前尚無誘導腺泡細胞凋亡的特異性藥物。另外，細胞的壞死或凋亡也并非截然不同，在某些階段兩者可以互相轉化，已經進入凋亡進程的細胞在可逆階段有可能轉化為壞死而加重病情。只有在凋亡的不可逆階段誘發胰腺炎才能達到減輕胰腺炎病情的最佳效果 ［5］ 。浸潤到胰腺的中性粒細胞是腺泡細胞壞死的原因，還是腺泡細胞壞死的結果，目前還存在爭議 ［21］ ，Scandoval等 ［22］ 和Fujimoto等 ［23］ 的實驗顯示耗竭中性粒細胞后，胰腺炎嚴重度降低，腺泡細胞的凋亡數目大大增加，提示浸潤到胰腺的中性粒細胞在促使腺泡細胞從凋亡轉化為壞死的環節中起了十分重要的作用。
胰腺炎時細胞的凋亡可以淘汰機體內反應差、受損后不能恢復的細胞而不引起炎癥反應，同時機體內過度增生的白細胞發生凋亡清除，從而恢復到正常狀態，因而具有重要的平衡作用。如果內外環境極度的紊亂，細胞凋亡過快或延遲、比例過大或過小，清除障礙等等，都可能造成各重要臟器的損害，導致MODS的發生。因此，如何啟動和調節胰腺細胞凋亡過程，減輕胰腺炎的嚴重程度，將極大地深化胰腺炎的治療 ［24］ 。
【參考文獻】
1 Steinberg W，Tenner S.Acute pancreatitis.N Engl J Med，1994，330:1198-1220.
2 Gukovskaya AS，Perkins P，Zaninovic V，et al.Mechanisms of cell death after pancreatic duct obstruction in the opossum and the rat.Gas-troenterology，1996，110:875-884.
3 Kaiser AM，Saluja AK，Sengupta A，et al.Relationship between severity，necrosis，and apoptosis in five models of experimental acutepancreatitis.Am J Physiol，1995，269（5Pt1）:C1295-1304.
4 Kaiser AM，Saluja AK，Lu L，et al.Effects of cycloheximide on pan-creatic endonuclease activity，apoptosis，and severity of acute pancreati-tis.Am J Physiol，1996，271（3Pt1）:C982-993.
5 Bhatia M，Wallig MA，Hofbauer B，et al.Induction of apoptosis in pancreatic acinar cells reduces the severity of acute pancreatitis.Biochem Biophys Res Commun，1998，19（246）:476-483.
6 Kimura K，Shimosegawa T，Abe R，et al.Lowdoses of lipopolysaccha-ride upregulate acinar cell apoptosis in cerulein pancreatitis.Pancreas，1998，17:120-126.
7 Hahm KB，Kim JH，You BM，et al.Induction of apoptosis with an ex-tract of Artemisia asiatica attenuates the severity of cerulein-induced pancreatitis in rats.Pancreas，1998，17:153-157.
8 Saluja A，Hofbauer B，Yamaguchi Y，et al.Induction of apoptosis re-duces the severity of caerulein-induced pancreatitis in mice.Biochem Biophys Res Commun，1996，220:875-878.
9 Bhatia M，Brady M，Shokuhi S，et al.Inflammatory mediators in acute pancreatitis.J Pathol，2000，190:117-125.
10 Ogawa M.Acute pancreatitis and cytokines:“second attack”by septic complication leads to organ failure.Pancreas，1998，16:312-315.
11 Escribano S，Cuenllas E，Gaitan S，et al.Delayed neutrophil apopto-sis after total body irradiation in mice:The role of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in neutrophil function.Exp Hematol，1998，26:942-949.
12 Sweeney J，Nguyen P，Omann G，et al.Autocrine/paracrine modulation of polymorphonuclear leukocyte survival after exposure to Candida albi-cans.Shock，1998，9:146-152.
13 Erwig L，Kluth D，Walsh G，et al.Initial cytokine exposure determines function of macrophages and renders them unresponsive to other cy-tokines.J Immunol，1998，161:1983-1988.
14 Gukovskaya AS，Gukovsky I，Zaninovic V，et al.Pancreatic acinar cells produce，release，and respond to tumor necrosis factor-alpha.Role in regulating cell death and pancreatitis.J Clin Invest，1997，100:1853-1862.
15 Kimura K，Shimosegawa T，Sasano H，et al.Endogenous glucocorti-coids decrease the acinar cell sensitivity to apoptosis during cerulein pancreatitis in rats.Gastroenterology，1998，114:372-381.
16 Sata N，Klonowski-Stumpe H，Han B，et al.Supraphysiologic con-centrations of cerulein induce apoptosis in the rat pancreatic acinar cell line AR4-2J.Pancreas，1999，19:76-82.
17 Yasuda H，Kataoka K，Ichimura H，et al.Cytokine expression and induction of acinar cell apoptosis after pancreatic duct ligation in mice.J Interferon Cytokine Res，1999，19:637-644.
18 Motoo Y，Taga K，Su SB，et al.Arginine induces apoptosis and gene expression of pancreatitis-associated protein（PAP）in rat pancreatic acinar AR4-2J cells.Pancreas，2000，20:61-66.
19 Gukovskaya AS，Gukovsky I，Jung Y，et al.Cholecystokinin induces caspase activation and mitochondrial dysfunction in pancreatic acinar cells.Roles in cell injury processes of pancreatitis.J Biol Chem，2002，277:22595-22604.20 Podkletnova I，Alho H.Apoptosis in acute pancreatitis.Ann Chir Gy-naecol，2000，89:65-67.
21 Kaiser AM.Apoptotic versus necrotic cell death in acute pancreatitis.Gastroenterology，1996，111:1781-1782.
22 Sandoval D，Gukovskaya A，Reavey P，et al.The role of neutrophils and platelet-activating factor in mediating experimental pancreatitis.Gastroenterology，1996，111:1081-1091.
23 Fujimoto K，Hosotani R，Doi R，et al.Role of neutrophils in cerulein -induced pancreatitis in rats:possible involvement of apoptosis.Di-gestion，1997，58:421-430.
24 Madhav Bhatia.Apoptosis versus necrosis in acute pancreatitis.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2004，286:G189-G196.
作者單位:1Clinical Center，National Institutes of Health，Bethesda，Maryland20892，USA
2吉林省人民醫院外科
3四川大學華西醫院普外科
（編輯:悅 銘）
