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同型半胱氨酸所致動脈粥樣硬化的分子機理

來源:中華醫學研究雜志 作者:左薇薇 ,李勁濤 2006-8-19

摘要: 研究結果顯示,高血清同型半胱氨酸是另一種獨立于前述因素之外的危險因素。大量的事實表明,血清輕微到中度同型半胱氨酸濃度≥12μmol/L,但≤100μmol/L是動脈粥樣硬化所致心血管疾病最廣泛、最強的獨立致病因素 [1] 。血清同型半胱氨酸水平即使輕微升高,也將會使心血管疾病的發病率增加2~3倍。盡管經歷了十余年的研......


     據有關資料統計,每年全球死于心血管疾病的人數高達1400萬,它是發達國家造成死亡的最主要的疾病。吸煙、高血壓、肥胖、糖尿病遺傳及高膽固醇是導致人類心血管疾病的主要危險因素,但臨床研究發現:有一些患者雖然沒有以上危險因素,但仍發生了嚴重的心血管疾病。研究結果顯示,高血清同型半胱氨酸是另一種獨立于前述因素之外的危險因素。大量的事實表明,血清輕微到中度同型半胱氨酸濃度≥12μmol/L,但≤100μmol/L是動脈粥樣硬化所致心血管疾病最廣泛、最強的獨立致病因素 [1] 。血清同型半胱氨酸水平即使輕微升高,也將會使心血管疾病的發病率增加2~3倍。盡管經歷了十余年的研究,但是目前人們對同型半胱氨酸的細胞毒性在分子水平作用機制認識仍非常有限。同型半胱氨酸所致動脈粥樣硬化等心血管疾病中的病理作用有幾個假說:(1)誘導內質網應激(endoplas-mic reticulum stress,ER stress);(2)誘導細胞信號途徑改變;(3)誘導炎性因子的激活;(4)誘導活性氧自由基的產生。本文就同型半胱氨酸所致心血管疾病中的分子生物學機理研究的最新進展作一個綜述。

  1 誘導活性氧自由基和內質網應激

  眾所周知,血管內皮細胞功能紊亂、生長抑制和凋亡是動脈粥樣硬化發展關鍵的一步。血管內皮細胞由于不表達胱硫醚β合成酶(代謝同型半胱氨酸的關鍵酶)基因,使之對同型半胱氨酸的代謝有限,容易造成腺苷同型半胱氨酸累積。體外實驗表明同型半胱氨酸可以誘導人臍血管內皮細胞活性氧自由基增加、DNA合成減少,使細胞生長停滯和凋亡 [1] 。活性氧自由基增加的原因之一是同型半胱氨酸本身可以自氧化,產生超氧陰離子,最終導致過氧化氫在細胞中的累積。另一方面,同型半胱氨酸導致內皮細胞中多種抗氧化酶(如谷胱甘肽氧化還原酶、NKEF-B、PAG和超氧化物歧化酶)的表達抑制 [2] 。有研究表明,在高同型半胱氨酸血癥的小鼠中導入谷胱甘肽氧化還原酶基因,可以使血管內皮細胞功能紊亂得以恢復 [3] 。同時,同型半胱氨酸還誘導細胞內質網應激,增加與非折疊蛋白反應(unfolded protein response)有關的基因表達 [4] 。這些基因包括CHOP、GRP78/Bip、GADD45、CREB-2/ATF4、SREBP-1、YY1和Herp等 [4,5] 。其中,CHOP的表達增加了10~18倍,CREB-2/ATF4的表達增加了5~10倍。CHOP又稱為細胞生長停滯和DNA損傷誘導蛋白153,屬于轉錄因子C/EBP家族成員,它的表達誘導可見于DNA損傷、紫外線照射和細胞生長停滯 [5] 。McCullough等發現,在Rat-1細胞中過度表達CHOP并不能誘導細胞凋亡,但可以加強內質網應激誘導劑(如thapsigargin、衣霉素)所致細胞Bcl-2含量下降、谷胱甘肽的含量下降以及活性氧自由基水平上升 [6] 。CHOP影響Bcl-2和活性氧自由基水平的機理目前還不清楚。因而,同型半胱氨酸誘導的血管內皮細胞功能紊亂和凋亡與活性氧自由基的產生和內質網應激基因的表達均有密切關系。

  2 信號通路的作用

    內皮細胞生長的停止,血管平滑肌細胞(VSMC)的再生和細胞外基質的累積替代了主要的變化,這些變化是動脈硬化和血栓形成的潛在原因。所以,解釋清楚與同型半胱氨酸調節動脈硬化發病機制的信號轉導通路就顯得相當重要。

    同型半胱氨酸(1mM)使大鼠VSMC的增殖與循環蛋白(cyclin)D 1 和循環蛋白A在mRNA水平表達的增加相關聯。主動脈的循環蛋白依賴性激酶轉錄的激活已在一個大鼠高同型半胱氨酸血癥的模型中得到證明 [7] 。NF-κB可能對同型半胱氨酸的促有絲分裂作用起作用,因為NF-κB可 激活循環蛋白D 1 的表達 [8] 。其它研究指出同型半胱氨酸(1mM)使循環蛋白A在mRNA和蛋白水平的升高 [9] 。同型半胱氨酸刺激sn-二酰基甘油的合成和激活蛋白激酶C從細胞漿和細胞核易位到細胞膜 [10] 。蛋白激酶C抑制劑有效地抑制同型半胱氨酸的促有絲分裂作用。

    同型半胱氨酸據報道也能激活Erk 2 ,一種VSMC中的MAP激酶,但是這一激活反應的EC 50 (470±230)nM很低,且此激活反應可被非競爭性NMDA受體抑制劑所阻斷 [11] 。由于MAP激酶的激活與生長因子誘導的在VSMC中的促有絲分裂作用相關,所以這些結果提示在同型半胱氨酸調節的VSMC增殖中涉及多信號通路。

    相比較而言,同型半胱氨酸在低濃度時(10到50μM)抑制血管內皮細胞的生長,但要在存在非生理濃度的腺苷和腺苷脫氨酶抑制劑的情況下。在同樣的條件下,同型半胱氨酸據報道對VSMC沒有作用 [12] 。同型半胱氨酸對內皮細胞的生長抑制與細胞內腺苷同型半胱氨酸的增加和羧基甲基化p21ras的減少相關,這已經通過腺苷同型半胱氨酸的轉甲基酶抑制作用得到解釋。同型半胱氨酸調節p21 ras 低甲基化降低其在細胞膜上的分布,因而降低ERK1/2的活性 [12] 。由于MAP激酶信號通路與細胞生長有關,干擾p21 ras -MAP激酶可能代表了同型半胱氨酸抑制內皮細胞生長的一種機制。此外,在同樣條件下,循環蛋白A的mR-NA和蛋白質水平被抑制,并與循環蛋白A相關激酶和CDK 2 激酶活力的減少相平行 [13] 。與此相比,同型半胱氨酸不能影響其它兩種G 1 循環蛋白D 1 和E或它們相關的激酶表達。同型半胱氨酸調節內皮細胞生長停止發生于G 1 /S的過渡期 [12,13] 。

    血管內膜增厚的血管鈣化和膽固醇沉積是動脈粥樣硬化的典型改變。主動脈鈣化在兔的高同型半胱氨酸血癥和高同型半胱氨酸血癥的病人中被觀察到 [14,15] ,提示同型半胱氨酸與主動脈鈣化存在一定關系。同型半胱氨酸(≥100μM)加強鈣的攝取,細胞內鈣的濃度和VSMC鈣化中堿性磷酸酶的濃度 [16] 。這一作用被MAP激酶抑制劑,PD98059所抑制,預示著信號通路參與了此作用。同型半胱氨酸使血管鈣化增強可能在臨床動脈鈣化的發病機制上起一定作用 [16] 。 3 炎性因子的激活NF-κB的激活與炎性因子的表達相聯系可能在動脈粥樣硬化損傷中起重要作用。正常情況下,NF-κB與抑制性蛋白IκB相關,而IκB在細胞漿中以非激活的形式存在。在各種刺激作用下,IκB被IκB激酶磷酸化,導致了泛素化和隨后的降解。NF-κB然后被激活并異位到核內。動脈粥樣硬化的危象病理生理機制是單核細胞遷移入損傷的動脈壁,然后它們向巨噬細胞分化。后者通過吸收脂類變為泡沫細胞,其吸收的脂類特別是氧化的LDL。在這個過程中,發生化學激活,例如單核細胞化學趨化蛋白質-1(MCP-1)和白細胞介素-8(IL-8)和白細胞粘附分子,例如血管細胞粘附分子(VCAM-1)和細胞內粘附分子(ICAM-1),幫助募集單核細胞向動脈內膜的循環 [17] 。這些化學趨化和粘附分子的表達受NF-κB的激活在小鼠和在大鼠的高同型半胱氨酸血癥的VSMC中得到研究,NF-κB的激活和O 2 ·- 水平的升高在分離自高同型半胱氨酸血癥大鼠的主動脈內皮中被觀察到 [18] 。在從同類大鼠分離出的內皮細胞培養中,同型半胱氨酸(0.1mM)誘導O 2 ·- 依賴性IκB激酶的激活,導致了IκB的磷酸化和隨后的NF-κB的激活 [19] 。同型半胱氨酸能通過VSMC中、內皮細胞和巨噬細胞中NF-κB的激活而刺激MCP-1的表達 [19,20] 。在培養的VSMC中,同型半胱氨酸(0.05~0.2mM)通過一個涉及鈣-依賴性蛋白激酶C的激活上調MCP-1的表達。蛋白激酶C的激活抑制IκBa(NF-κB抑制劑)的表達,從而激活NF-κB [19] 。相比較而言,涉及同型半胱氨酸誘導MCP-1在內皮細胞中表達的信號通路似乎與VSMC不同 [21] 。同型半胱氨酸誘導的MCP-1的表達和隨后的單核細胞在內皮細胞中的趨化性受到一種p38MAK激酶抑制劑(SB203580)的阻斷,而不受一個蛋白激酶C抑制劑的阻斷提示p38MAK激酶通路與這種反應相關。同型半胱氨酸(10μM至1mM)上調MCP-1和白介素-8在單核細胞的表達,該表達受到活性氧自由基產生的NADH氧化-依賴的調節 [22] 。鈣調節蛋白或PKC信號通路似乎在此過程中,且同型半胱氨酸誘導ROS激活MAP激酶,ERK1/2和NF-κB。除此之外,人類內皮細胞中MCP和IL-8的誘導對于L-對映體是特異的,對來自同型半胱氨酸處理的內皮細胞增加白細胞的摹集亦是特異性的 [23] 。

    綜上所述,同型半胱氨酸是冠狀動脈粥樣硬化的一種獨立危險因子。高同型半胱氨酸所致心血管疾病的病理生理與之誘導細胞內質網壓力和改變細胞的信號有密切關系。

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  作者單位:1650032云南昆明,昆明醫學院附一院檢驗科生化室

         2650031云南昆明,昆明醫學院神經科學研究所

  (編輯:文 靜)


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