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大劑量三苯氧胺在腫瘤領域中的應用

來源:中華醫學研究雜志 作者:潘艷艷,韓克起 2006-8-19

摘要: 三苯氧胺(TAM)是一種非甾體類抗雌激素藥物,適用于各期乳腺癌的內分泌治療。近年來隨著對TAM實驗與臨床的深入研究,發現大劑量的三苯氧胺(簡稱HD-TAM)在組織中的濃度為血清中的10~60倍,濃度最高的組織為肝和肺,此外在胰腺、胰腺腫瘤、乳腺癌及其轉移組織中的濃度也較高。Del Preter等首次指出TAM可提高晚期腫瘤患......


     三苯氧胺(TAM)是一種非甾體類抗雌激素藥物,適用于各期乳腺癌的內分泌治療。近年來隨著對TAM實驗與臨床的深入研究,發現大劑量的三苯氧胺(簡稱HD-TAM)在組織中的濃度為血清中的10~60倍,濃度最高的組織為肝和肺,此外在胰腺、胰腺腫瘤、乳腺癌及其轉移組織中的濃度也較高。Del Preter等首次指出TAM可提高晚期腫瘤患者的化療敏感性,其后McClay EF等率先證實了降低TAM給藥量可降低黑色素瘤的療效,隨機試驗研究顯示TAM加大劑量同時配合化療能使黑色素瘤的療效趨于提高。以后的臨床研究也證實了HD-TAM對ER非靶器官腫瘤如胃腸道癌、肝癌肺癌、腦膠質瘤、前列腺癌、腎癌、卵巢癌、惡性黑色素瘤、膀胱癌等多種腫瘤具有明顯的治療效果,TAM的抗腫瘤效應存在劑量依賴性 [1] 。HD-TAM治療腫瘤系近年來腫瘤研究的熱點之一,本文就HD-TAM在腫瘤治療領域中應用概況綜述如下。

  1 HD-TAM的概念及用法

    TAM在乳腺癌及其他腫瘤治療中的常規劑量為20~40mg/d,而HD-TAM的確切劑量尚無統一規定,據近幾年有關HD-TAM在腫瘤研究的文獻報道,所用劑量均在100mg/d以上。用法及服藥時間各異,服藥時間4天至數月不等;服藥方法有直接從200mg/m 2 ·d開始口服的,甚至更高 [2,3] ;也有從80mg/d開始,以后以40mg/d速度逐步遞增至320mg/d的,甚至至最大毒性耐受劑量 [4] 。Cheng-A-L等報道TAM的血藥濃度在2.5microM以上時,具有增強阿霉素誘導的肝癌Hep-3B細胞凋亡及細胞毒作用,其臨床應用TAM的劑量為160mg/m 2 ·d,d1~7 [5] 。McClay EF等在用HD-TAM配合順鉑治療轉移性乳腺癌的Ⅰ期臨床試驗中發現,TAM劑量低于240mg時對腫瘤治療無反應,認為Ⅱ期臨床試驗TAM的推薦劑量應為240mg以上 [6] 。Fer-randina G也認為短期TAM治療腫瘤的劑量應高于常規劑量的4~8倍 [7] 。

    2 HD-TAM的抗腫瘤機制

  復習近年來HD-TAM抗腫瘤研究的有關文獻,將其抗腫瘤機制歸納為以下幾個方面:(1)逆轉腫瘤細胞的多耐藥(MDR)。TAM與MDR基因擴增同時產生的P-170糖蛋白競爭在細胞膜上的結合位點,抑制藥物的排出,增加細胞內的藥物濃度,以達到增敏效應。研究證實HD-TAM可以逆轉腫瘤細胞對CDDP、ADM、VLB、VP-16等藥物的耐藥性。(2)參與凋亡相關基因的調控。研究表明,Bcl-2和Bax表達水平的變化影響著細胞的凋亡狀態。當Bcl-2表達水平高于Bax時,細胞凋亡受到抑制;Bax表達水平高于Bcl-2時,細胞凋亡加速。HD-TAM能明顯降低腫瘤細胞Bcl-2的表達,上調Bax mRNA,有誘導細胞的凋亡作用 [8] 。也有報道TAM誘導細胞凋亡是通過誘導轉化生長因子TGF-β 1 而實現的 [9] 。(3)HD-TAM對腫瘤細胞Ca 2+ 及PCK有調節作用。TAM抑制腫瘤細胞的增殖可能系通過改變細胞內Ca 2+ 濃度,抑制Ca 2+ 依賴性蛋白激酶C的活性而發揮抗腫瘤作用的 [10] 。亦有報道HD-TAM可以通過抑制腫瘤細胞膜的流動性和PKC的活性等雙重途徑發揮其抗腫瘤作用 [5] 。(4)HD-TAM抑制MAPK信號傳導通路。MAPK信號傳導通路介導的各種絲裂原信號向細胞內傳導,與細胞的增殖分化密切相關。Cyclin D1是MAPK信號傳導通路的底物,ERK活化后,通過促進Cyclin D1的表達和活化促進細胞周期的進展 [11] 。(5)TAM使ER(-)的肺癌細胞中P21WAF1和P27KIP1強烈活化,從而抑制了腫瘤細胞的增殖 [12] 。

  3 HD-TAM在腫瘤中的臨床應用

    3.1 腦膠質瘤 Ben-Arush,-M-W等 [13] 用TAM治療3例術后復發的兒童腦瘤(1例為高分級腦干腫瘤男性兒童,2例為第4腦室的室管膜瘤和中腦星型細胞瘤的女性兒童)患者。治療方法:其中1例單獨應用HD-TAM,另2例同時配合VP-16及DXM。結果2例患者表現為腫瘤影像學縮小和臨床癥狀的改善,1例室管膜瘤患者穩定,無并發癥的出現,隨訪期15~30個月,中位隨訪期17個月。ChangSM等 [14] 用TAM240mg/m 2 ·d配合IFN-2α6×10 6 U,皮下注射,3次/周,6周為一周期,共治療18例放化療后復
發的進展期腦瘤患者,16例可評價的患者中,12例PD,4例 SD,1例MR。Brandes AA等 [15] 用PCB聯合TAM的二線方案治療作為一線方案的手術+放療+化療(亞硝脲)后復發的53例腦瘤患者,將療前已用PCB化療的34例為A組,卡鉑+替尼泊甙化療的19例為B組。方法:PCB100mg/m 2 ·d、TAM100mg/d,30天為一療程。51例可評價的患者中,28例多形性膠質母細胞瘤,23例星形細胞瘤。結果:CR2例(4%);PR13例(25.5%);NC17例(32%);總有效率為29.5%;多形性膠質母細胞瘤患者的中位生存期為27W,星形細胞瘤為57W。Broniscer A等 [2] 對29例腦干散發的膠質瘤患者進行常規放療聯合TAM,平均放療劑量DT54GY;TAM200mg/m 2 ·d,從放療開始至結束,繼續服藥至52W。結果表明,27例完成了放療,22例可評價的患者中11例取得了客觀療效;3例CR且無明顯毒副反應;中位生存期10.3月,1年生存率(37.0±9.5)%。Pollack IF等 [16] 用TAM治療14例常規治療方法無效的兒童膠質瘤患者,4例至少穩定3月以上,最長生存17月。但Pollack MJ等 [17] 對50例術后膠質瘤患者采用放療+卡鉑+TAM方案的Ⅱ期臨床研究尚未發現HD-TAM對延長患者生存期有幫助。

  3.2 肺癌 Figueredo等 [18] 比較了三組ADM+VP-16+TAM+VPM治療58例SCLC初治患者,d1給予ADM50mg/m 2 ,d1~3給予VP-16100mg/m 2 ·d。化療的前3天及后4天給予TAM、VPM,設3個劑量組:Ⅰ組15例,TAM80mg/d、VPM360mg/d;Ⅱ組25例,TAM100mg/d、VPM360mg/d;Ⅲ組18例,TAM100mg/d、VPM480mg/d。結果CR+PR分別為Ⅰ組8例(53%);Ⅱ組16例(64%);Ⅲ組10例(56%)。Yang-C-H等 [19] 治療晚期不能手術切除的NSCLC,TAM150mg/m 2 ·d,d1~8;配合VP-1660mg/m 2 +CDDP60mg/m 2 ,總有效率為37.5%,中位生存期47周,1年存活率為44%,較未用TAM者高。國內陳玲等 [20] 用TAM負荷-維持劑量的給藥方法配合NP及EP方案治療60例NSCLC患者,TAM320mg,d1為負荷劑量,160mg d2~7為維持劑量。結果顯示TAM加化療組有效率40.0%,化療組有效率為13.0%。劉佳林等 [21] 對40例晚期腫瘤患者進行了隨機分為化療組和TAM+化療組,結果顯示兩組的總有效率為75%(15/20)和45%(9/20),其中肺癌CR8例,PR5例。劉儀敘等 [22] 對59例難治性肺癌并VPL和(或)TAM治療,結論TAM可部分改善療效及1~3年生存期。Yeh KH等 [23] 報道了1例術后放化療后復發大細胞癌患者,該患者用EP方案化療5周期后病情進展,肺門多枚淋巴結腫大及伴有上腔靜脈壓迫綜合征,后在原方案EP的基礎上加TAM150mg/m 2 ·d,化療5周期后腫瘤幾乎完全壞死,緩解期4.5個月。

  3.3 消化系統腫瘤 Cheng AL等 [5] 對38例無法手術或未經化療栓塞的原發性肝癌進行TAM治療的前瞻性研究,TAM40mg/m 2 ,qid,d1~7;ADM60mg/m 2 ,IV,d4;3W為一周期,平均接受3.8周期的化療(1~12)。結果:PR12例,中位緩解期為7個月;有效及無效的中位生存期分別為10個月和3個月;生活質量(KPS)從(74.0±6.3)%提高至(93.2±4.6)%。作者推薦該方法值得進行Ⅲ期臨床研究。Weinlader G等 [24] 觀察15例對5-FU及CF抗拒的轉移性結腸癌患者,采取TAM80mg,bid,d1~9,口服dexverapamil,d7~9,ADM60mg/m 2 ,d8,IV;4周為一周期。平均接受3周期(1~6)化療。結果:14例患者無1例有效,NC4例,毒副反應包括骨髓抑制、輕度可逆性的高血壓等。

  3.4 泌尿生殖系統腫瘤 Bergan RC等 [25] 用HD-TAM治療激素抗拒的30例轉移性前列腺癌患者的Ⅱ期試驗,所有患者均為雄激素拮抗,服藥方法:TAM160mg/m 2 直至病情進展。結果1例PR,6例NC,PD+NC7例(23%),中位進展時間間隔2.1個月,中位生存期10.5個月。但Samuels BL等 [3] 報道了HD-TAM(首次劑量400mg/m 2 ,維持劑量300mg/m 2 ,d2~14)聯合VLB治療35例轉移性腎癌患者,只有1例CR,無PR病例。Hsu CH等 [26] 用TAM聯合DDP、MTX、VLB治療膀胱移行細胞癌30例,其中9例腫瘤已侵及肌層,21例無法手術切除或伴有遠處轉移。給藥方法:DDP50mg/m 2 ·d,d1~2;MTX30mg/m 2 ·d,d1.8;VLB3mg/m 2 ·d,d1.8;TAM200mg/m 2 ·d,d1~4;平均接受3.27周期化療(1~7)。結果26例可評價的患者中CR1例,PR14例,總有效率為58%,中位生存期為8個月。

  3.5 惡性黑色素瘤 McClay EF等 [27] 較了單用DDP、聯合DDP+TAM治療轉移性惡性黑色素瘤的療效,用藥方式為:TAM的首日負荷量160mg,d2~22;維持量20mg/d,d2~22;DDP20mg/d,19例患者中3例PR,3例MR;而對照組的24例患者中1例CR,2例PR。該作者另文 [28] 報道了BC-NU、DTIC、DDP聯合TAM治療晚期播散型惡性黑色素瘤的反應率為53%,去掉TAM后的反應率為10%。Semb KA等 [29] 用福莫司丁+DDP+TAM治療轉移性惡性黑色素瘤69例,福莫司丁100mg/m 2 ,d1;DDP100mg/m 2 ,1;TAM160mg/d,d1~7,4w為一周期。結果可評價的66例患者CR4例,PR11例,總有效率為22.7%,中位生存時間6.4個月。作者認為與McClay EF報道的用CNU+DTIC+DDP+TAM方案相比未發現有明顯優勢。McClay EF等 [6] 又用TAM聯合每周一次的DDP進行轉移性惡性黑色素瘤的Ⅰ臨床試驗,DDP80mg/m 2 ,d2;TAM80mg/d,d1開始,以后以40mg/d遞增至最大耐受劑量。結果表明:TAM低于240mg/d時無一例有效。大于或等于該劑量的13例病人中,CR2例,PR3例,MR2例,PD6例。基于該劑量的Ⅱ期臨床試驗表明,CR無進一步的提高 [30] 。此外,O,Day-S-J等 [4] 用HD-TAM(320mg/d)配合IL-2治療轉移性惡性黑色素瘤也未能取得滿意的效果。

    3.6 其他腫瘤 Trump等 [31] 用VBL+TAM治療53例上皮癌,第1、2組的TAM首次負荷劑量分別為150、680mg/m 2 ,d2~13的維持量分別為40、260mg/m 2 ·d;d9~13給予VLB1.5mg/m 2 ·d。第1種及第2種給藥方法的TAM、N-des AM血漿濃度分別為4、6及6.04、6.56mmol/L。Stuart等 [32] 用口服VP-16膠囊+TAM的方法治療26例復發耐藥的癌癥患者,d1~6兩組分別給予TAM480、720mg/m 2 d1;d4~6給予VP-16300mg/d;d4時兩組TAM的血漿濃度為3~3.5mmol/L;d6TAM、N-des TAM血漿濃度各為4.3、2.7μmol/L。Millward等 [33] 用該方案治療17例晚期實體瘤患者,d1~6給予TAM480mg/d,d4~6給予VP-16300mg/d。結果15例患者中1例PR。Ezzat AA等 [34] 比較CHOP與CHOP+TAM方案治療非何杰金氏淋巴瘤的療效無明顯差異。

  4 HD-TAM的毒副反應文獻報道的HD-TAM劑量相關毒性反應一般較輕。

  Trurup等觀察到HD-TAM的神經毒性,如眩暈、震顫、步態不穩等,約半數用HD-TAM(150mg/m 2 ,bid)連用VLB,顯示出可逆性的神經毒性 [14,31] 。但也有報道更大劑量的 TAM未出現神經毒性,如Berman等用700mg/d的TAM治療4例白血病患者 [35] ;Millward等用低于480mg/d劑量的TAM的實驗過程中均未出現神經毒性 [33] 。有報道HD-TAM治療可導致血液粘稠度的增高,可能會增加深部靜脈血栓的發生率 [29] 。但Rusthoven JJ等在用HD-TAM隨機雙盲治療黑色素瘤的研究中并未發現血栓栓塞的發生率 [36] 。鑒于目前HD-TAM治療腫瘤多采取短期療法,多數患者能較好地耐受,尚未發現嚴重的毒副反應,隨著對其研究的逐步深入,對可能導致的毒副反應尚需進一步觀察。

     5 小結

     HD-TAM的抗腫瘤作用將得到越來越多的實驗與臨床證實,臨床應用HD-TAM治療腫瘤時,必須考慮到腫瘤類型、與所聯合抗癌藥物的合理配伍、與其他抗腫瘤生物因子的合用、TAM的最佳劑量選擇、給藥時間及影響TAM作用的相關因素等問題,有待進一步探討和總結,為擴大HD-TAM在腫瘤研究領域的應用提供理論依據。

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  作者單位:471100河南省孟津縣人民醫院

    (編輯:秋 實)


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