當前位置:Home > 醫源資料庫 > 在線期刊 > 中華醫學研究雜志 > 2005年第5卷第9期 > CTGF和腎臟疾病纖維化的研究近況

CTGF和腎臟疾病纖維化的研究近況

來源:中華醫學研究雜志 作者:萬曉華 ,李忠武 2006-8-19

摘要: 結締組織生長因子(Connective tissue growth factor,CT-GF)是一種新發現的細胞因子,由TGF-β誘導產生,是TGF-β致纖維化的重要的下游介質。最近研究證實,在實驗動物及人的腎纖維化過程中,CTGF的表達與腎小管間質纖維化呈正相關,而腎小管間質纖維化程度與腎功能減退密切相關。CTGF已越來越成為腎臟疾病纖維化研究中......


        結締組織生長因子(Connective tissue growth factor,CT-GF)是一種新發現的細胞因子,由TGF-β誘導產生,是TGF-β致纖維化的重要的下游介質。最近研究證實,在實驗動物及人的腎纖維化過程中,CTGF的表達與腎小管間質纖維化呈正相關,而腎小管間質纖維化程度與腎功能減退密切相關。CTGF已越來越成為腎臟疾病纖維化研究中的熱點 [1] 。

  1 CTGF與TGF-β的功能聯系

    CTGF是分子量為36~38kD的富含半胱氨酸的肝磷脂結合多肽,由349個氨基酸殘基構成,屬于CNN生長因子家族,定位于許多細胞的細胞核中。CTGF在不同細胞中有多樣的活性表達。它出現在一些生理過程中如胚胎形成、發育和分化過程中,也出現在一些病理過程中如創傷修復和纖維化進程中 [2,3] 。

    最近研究表明,CTGF具有促有絲分裂、趨化細胞、誘導粘附、促進細胞增生和調節血管生成等作用,并參與機體組織的創傷修復過程。另外,CTGF是TGF-β致纖維化的重要的下游介質,可調節成纖維細胞的生長及成纖維細胞和系膜細胞細胞外基質的分泌,在多種器官的纖維化進程中起重要作用。

    很多腎臟細胞的體外實驗結果表明,CTGF介導TGF-β誘導的纖維結合素和Ⅰ型膠原的增加;在腎臟細胞,TGF-β誘導的一些細胞外基質(EMC)蛋白的沉積與聚集也與CTGF的介導作用密切相關,這些EMC蛋白包括Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、Ⅳ型膠原、韌粘素和TSP-1等;CTGF通過上調細胞表面整合素的表達而介導此過程 [4] ,而且這種CTGF促進EMC蛋白沉積的可被CTGF反義寡核苷酸所抑制。最近研究表明,腎小球細胞TGF-β依賴性肥大的誘導和細胞周期阻滯在G 1 期過程中 [5] ,CTGF起重要的介導作用。其  中,細胞周期阻滯在G 1 期是源于Cyclin依賴性酶抑制劑p15,p21,p27的產生,而且TGF-β增加這些Cyclin依賴性酶抑制劑的作用可被CTGF反義寡核苷酸所抑制,由此進一步探究了CTGF和TGF-β在功能上的密切聯系。

    另外,尚有一些疑問有待進一步研究存在,如Crean JK等研究發現,CTGF在一些實驗中表明其可誘導肌動蛋白細胞支架的解聚和減少局部粘附因子 [6] ,然而,在同種細胞實驗中,TGF-β可很快誘導細胞支架和局部粘附因子的產生。這可能提示了CTGF和TGF-β功能上的一些差異,其內在的機制尚不明確。

  2 CTGF與腎臟疾病纖維化

    各種進展性腎臟疾病,無論其原發病如何,將最終導致腎小球硬化及腎小管間質纖維化,進展為終末期腎功能衰竭。在腎小球硬化及腎小管間質纖維化進展過程中,CTGF可能是腎小球、腎小管內皮細胞改變為肌成纖維表型細胞的重要介質。而肌成纖維表型細胞則會合成或促使大量的細胞外基質(EMC)蛋白(如Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型膠原、纖維結合素、層粘連蛋白)在腎小球系膜和腎小管間質內的聚集。這提示CTGF在腎纖維化進程中起著重要作用。多項研究表明,與正常腎組織相比,CTGF在IgA腎病(IgAN)、局灶性節段性腎小球硬化(FSGS)及糖尿病腎病等各種增生及硬化性疾病中表達明顯增高,一些動物模型實驗結果也進一步證實CTGF表達明顯增高和TGF-β的增高是同向的 [7,8] 。而在一些無腎小球硬化的微小病變型腎病(MCNS)、膜性腎病(MN)及急性腎小球腎炎中CTGF mRNA僅輕度上調,說明CTGF參與了腎小球增生及硬化的進展。

  3 腎臟細胞CTGF表達的調控

    最近研究證實,許多生長因子參與CTGF的調控,如肝細胞生長因子(HGF),腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1β、IL-4,血管內皮生長因子(VEGF),但TGF-β是CTGF基因轉錄的最強、最直接的刺激因子。一定條件下,TGF-β可在30min內誘導CTGF蛋白的表達。LPA及TGF-β刺激后引起CTGF的表達是通過small GTPase RhoA及完整的細胞骨架調節功能來完成的 [9] 。另外,Riser等體外實驗證明大鼠系膜細胞在高糖或TGF-β的刺激下CTGF在mRNA及蛋白水平均增高,而且重組CTGF加入系膜細胞培養液中可誘導細胞外基質的產生 [10] ,這提示高糖可通過促進CT-GF的表達而促進糖尿病腎病腎纖維化的進展。同時,高糖誘導系膜細胞CTGF mRNA水平升高的作用可被TGF-β抗體及蛋白激酶抑制劑部分地抑制,提示高糖刺激的CTGF表達可能被TGF-β及蛋白激酶C依賴的途徑介導 [10,11] 。CTGF的致纖維化作用提示它是各種纖維變性病變的一個關鍵的治療靶點,尤其是作為TGF-β的下游傳遞者,它通過TGF-β依賴性及非依賴性通道在腎小球硬化及腎小管間質纖維化進程中起關鍵作用。

  4 結語

    現已公認,TGF-β是參與腎小球硬化及腎小管間質纖維化的關鍵的細胞因子 [12~14] ,它促進細胞外基質(EMC)蛋白的產生,增加纖連蛋白、膠原和蛋白聚糖,并通過降低蛋白合成和增加蛋白酶抑制物水平而阻滯基質降解。在實驗性腎損害動物模型中抑制TGF-β的生物學活性可減輕細胞外基質的沉積及纖維化的進展。然而,TGF-β還有抑制細胞增殖,抗腫瘤和免疫調節等有益作用,所以通過拮抗它的作用來達到抗纖維化的目的勢必會產生不良后果。因此,CTGF作為TGF-β促纖維活性的下游信號介質,探討其成為更加特異性藥物的靶位點的可能性,為以后具有組織特異性手段的基因治療提供理論基礎,成為防治腎臟纖維化領域新的研究熱點之一。

  【參考文獻】

  1 Sadlier DM,Connolly SB,Kieran NE,et al.Sequential extracellular ma-trix-focused and baited-global cluster analysis of serial transcriptomic profiles identifies candidate modulators of renal tubulointerstitial fibrosis in murine adriamycin-induced nephropathy.J Biol Chem,2004,279(28):29670-29680.Epub2004Mar18.

    2 Friedrichsen S,Heuer H,Christ S,et al.CTGF expression during mouse embryonic development.Cell Tissue Res,2003,312:175-188.

  3 Wang JF,Olson ME,Ball DK,et al.Recombinant connective tissue growth factor modulates porcine skin fibroblast gene expression.WoundRepair Regen,2003,11:220-229.

    4 Weston BS,Wahab NA,Mason RM.CTGF mediates TGF-beta-in-duced fibronectin matrix deposition by upregulating active alpha5beta1integrin in human mesangial cells.J Am Soc Nephrol,2003,14:601-610.

    5 Wahab NA,Weston BS,Roberts T.Connective tissue growth factor and regulation of the mesangial cell cycle:role in cellular hypertrophy.J Am Soc Nephrol,2002,13:2437-2445.

    6 Crean JK,Finlay D,Murphy M,et al.The role of p42/44MAPK and protein kinase B in connective tissue growth factor induced extracellular matrix protein production,cell migration,and actin cytoskeletal rear-rangement in human mesangial cells.J Biol Chem,2002,277:44187-44194.

    7 Twigg SM,Cao Z,Mclennan SV,et al.Renal connective tissue growth factor induction in experimental diabetes is prevented by aminoguani-dine.Endocrinology,2002,143:4907-4915.

    8 Liu BC,Chen Q,Luo DD,et al.Mechanisms of irbesartan on in preven-tion of renal lesion in streptozotocin-induced diaetic rats.Acta Phar-macol Sin,2003,24:67-73.

    9 Hahn A,Heusinger-Ribeiro J,Lanz T,et al.Induction of connective tissue growth factor by activation of heptahelical receptors.Modulation by Rho proteins and the actin cytoskeleton.J Biol Chem,2000,275:37429-37435.

    10 Riser BL,Cortes P,Denichilo M,et al.Urinary CCN2(CTGF)as a possible predictor of diabetic nephropathy:preliminary report.Kidey Int,2003,64:451-458.

    11 Murphy M,Godson C,Cannon S,et al.Suppression subtractive hy-bridization identifies high glucoses levels as a stimulus for expression of connective tissue growth factor and other genes in human mesangial cells.J Biol Chem,1999,274:5830-5834.

    12 Bottinger EP,Bitzer M.TGF-bata signaling in renal disease.J AmSoc Nephrol,2002,13:2600-2610.

    13 Blom IE,Van Dijk AJ,Wieten L,et al.In viTRO evidence for dif-ferential involvement of CTGF,TGF-bata,and PDGF-BB in mesangial response to injury.Nephrol Dial Transplant,2001,16:1139-1148.

    14 Lan HY.Tubular epithelial-myofibroblast transdifferentiation mecha-nisms in proximal tubule cells.Curr Opin Nephrol Hypertens,2003,12:25-29.

  作者單位:1100730北京同仁醫院檢驗

         2100083北京大學腫瘤醫院病理科

  (編輯:文 靜)


醫學百科App—醫學基礎知識學習工具


頁:
返回頂部】【打印本文】【放入收藏夾】【收藏到新浪】【發布評論



察看關于《CTGF和腎臟疾病纖維化的研究近況》的討論


關閉

網站地圖 | RSS訂閱 | 圖文 | 版權說明 | 友情鏈接
Copyright © 2008 39kf.com All rights reserved. 醫源世界 版權所有
醫源世界所刊載之內容一般僅用于教育目的。您從醫源世界獲取的信息不得直接用于診斷、治療疾病或應對您的健康問題。如果您懷疑自己有健康問題,請直接咨詢您的保健醫生。醫源世界、作者、編輯都將不負任何責任和義務。
本站內容來源于網絡,轉載僅為傳播信息促進醫藥行業發展,如果我們的行為侵犯了您的權益,請及時與我們聯系我們將在收到通知后妥善處理該部分內容