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阿片肽對心血管系統的離子調控機制

來源:中華醫學研究雜志 作者:張權宇呂順艷畢輝王躍民裴建明 2006-8-19

摘要: 對阿片肽的研究,目前主要集中在心血管系統和中樞神經系統。在心血管系統中,內源性阿片肽(Endogenous Opioid Peptide,EOP)主要表現為負性肌力和舒血管作用[1],近年有研究表明EOP在缺血預處理(ischemic preconditioning,IPC)等病理生理過程中也起到了十分重要的作用[2]。EOP及其受體對細胞內離子的調控是其生......


    對阿片肽的研究,目前主要集中在心血管系統和中樞神經系統。在心血管系統中,內源性阿片肽(Endogenous Opioid Peptide,EOP)主要表現為負性肌力和舒血管作用[1],近年有研究表明EOP在缺血預處理(ischemic preconditioning,IPC)等病理生理過程中也起到了十分重要的作用[2]。EOP及其受體對細胞內離子的調控是其生物學效應的重要組成部分,本文將主要介紹阿片肽及其受體對心血管系統離子通道的作用。

  1  內源性阿片肽的分類

  內源性阿片肽是哺乳動物體中天然生成的阿片樣活性物質,包括最初發現的腦啡肽,內啡肽,強啡肽家族和后來又分離出的許多新的阿片肽,如孤啡肽等。

  1.1  腦啡肽家族  包括甲硫氨酸腦啡肽 (Methionine-enkephalin, MENK) 和亮氨酸腦啡肽(Leucine-enkephalin, L-ENK),它們是由5個氨基酸構成的小肽。1975年Hughes最先從豬腦中分離出來這兩種具有很強阿片活性的阿片肽 (Hughes,1975),它們是腦內含量最高的阿片肽。

  1.2  內啡肽家族  該家族中最主要的成員是含有31個氨基酸的β內啡肽(β-endorphin, β-EP),它是1976年李卓浩從下丘腦提取物分離提純得到的第一個內啡肽類的阿片肽 (Li, 1976)。此外,該家族還包括含16肽的α-內啡肽和17肽的β-內啡肽。

  1.3  強啡肽家族  主要包括強啡肽A (Dynorphin, Dyn-A,17肽)和強啡肽B(Dyn-B,13肽)。這類阿片肽在1979年由Goldstein發現。

  1.4  其它阿片肽  除了以上三大家族外,人們還在南美蛙的皮膚中找到一組具有阿片樣活性的肽類,其中包括蛙皮素dermorphin和deltrophin。1995年又發現一種分子量為1810的17肽,被命名為孤啡肽(orphanin FQ,OFQ) (Reinscheid,1995)。1997年Zadi-na等人發現了只含有4個氨基酸的內嗎啡肽(endomorphin)-1和(endomorphin)-2 (Zadina,1997) 。

  2  阿片受體在心血管系統的分布

  心血管系統中存在阿片肽及其受體(Sun FY,1983; Tai KK,1991),孫鳳艷等人應用放射免疫受體分析法證明在兔的腸系膜動脈和主動脈均存在有阿片受體,與心血管功能調節相關的受體主要有μ、δ、κ三種,心臟上主要存在κ阿片受體和δ受體[3]。離體灌注實驗表明(Clo C,1985),M-Enk及L-Enk呈劑量依賴性地降低心肌張力,且明顯削弱異丙腎上腺素引起的正性肌力作用,而用納洛酮可以阻斷這種作用,提示EOP可通過受體系統直接降低心臟的工作性能。同時,Lendeckel U等人對κ受體和δ受體在心耳的分布及對心臟的調控作用進行了研究[4]。總之,阿片肽及其受體在心血管系統的廣泛分布成為其對心血管系統生理調控作用的基礎。

  3  阿片肽的離子調控機制

  已經有研究證實阿片肽及其受體與離子通道存在密切關系。例如Roumy在某些組織中,發現阿片受體與Ca2+通道相偶聯[5]。并有發現在豚鼠粘膜下神經叢中,激動阿片受體可影響離子通道的功能。在離體腦片上,OFQ對電壓門控性Ca2+通道有明顯的抑制作用,并呈電壓與濃度依賴關系[6]。此外嗎啡能夠改變神經母細胞瘤和神經膠質瘤NG180-15、SH-SY5Y等細胞內[Ca2+]i動態平衡[7]。本文主要介紹阿片肽對心臟和血管鈣離子和鉀離子的影響。

  3.1  鈣離子  激動心臟的阿片受體 (如激動心肌細胞的κ受體) 可以耗竭細胞內儲存鈣,使細胞內游離鈣短暫升高后降低,從而產生短暫的正性肌力作用和隨之而來的心肌收縮性減弱。當竇房結發出沖動到達心肌細胞,使心肌細胞膜除極,產生動作電位,此時心肌細胞膜上的電壓依賴型Ca2+通道打開,外Ca2+內流,同時,又由于外Ca2+內流導致內Ca2+釋放(CICR)機制使肌漿網 (SR) 中的Ca2+大量釋放,產生鈣瞬變。在豚鼠,U50488H可降低細胞內ICa,因此,在激動阿片受體后,可以產生負性肌力作用[8]。Ventura等在1992年采用熒光指示劑Fura-2觀察了特異性κ-阿片受體激動劑Dyn和U50488H對心肌細胞內游離[Ca2+]i的影響,發現5~200μmol/L的U50488H呈濃度依賴性的升高心肌細胞內游離鈣,之后游離鈣濃度降低,其作用可被100μmol/L的Mr2266所阻斷,提示該作用是通過激動心肌細胞膜上的κ-阿片受體介導的。κ-阿片受體激動劑升高[Ca2+]i,主要來自于細胞內儲存Ca2+的釋放。因為κ-阿片受體激動劑升高[Ca2+]i的作用在用ryanodine耗竭細胞內儲存Ca2+后,幾乎完全被阻斷,而去除細胞外Ca2+,或用Ca2+通道阻滯劑硝苯吡啶(nifedipine)則無任何影響(Tai KK,1992)。此外,經ryanodine或κ-阿片受體激動劑預處理后的心肌細胞,咖啡因也失去升高[Ca2+]i的作用(Ventura,1992)。提示κ-阿片受體激動劑與ryanodine具有類似的作用,即耗竭細胞內儲存Ca2+。

  在單個心室肌細胞,采用合適的電場刺激,可以引起細胞收縮和[Ca2+]i的快速升降。電刺激引起[Ca2+]i的升高主要來自于細胞膜除極所引起的Ca2+內流,以及通過外Ca2+內流導致內Ca2+釋放機制引起的儲存Ca2+的釋放。U50,488H在3×10-6到3×10-5mol/L濃度范圍內,濃度和時間依賴性地降低電刺激引起的[Ca2+]i瞬變,其抑制作用可被10-6mol/L的Mr2266所阻斷(Sheng JZ,1995)。Ventura用10-7mol/L的ryanodine同樣觀察到能抑制電刺激引起的[Ca2+]i瞬變。此結果與前面提到的κ-阿片受體激動劑可耗竭細胞內儲存Ca2+的研究一致。激動κ-阿片受體使心肌細胞內儲存Ca2+耗竭,導致電刺激所引起Ca2+釋放量的減少,從而使[Ca2+]i瞬變的幅度明顯降低。因此,刺激κ阿片受體在靜息心肌細胞可引起細胞[Ca2+]i的暫時升高和儲存Ca2+的耗竭,而在電刺激的心肌細胞則使[Ca2+]i瞬變的幅度降低,從而導致負性變力作用。此外,有證據表明,激動阿片受體還可以抑制電壓門控鈣通道,抑制鈣內流,導致[Ca2+]i瞬變降低[8]。對δ受體的研究也得出了類似的結論。

  在缺血/再灌注損傷過程中,激動阿片受體可以對心肌細胞產生保護作用[9]。其可能的保護作用的機制有以下三點與鈣離子相關:(1) 鈣超載是導致缺血/再灌注損傷的重要原因,有研究發現(Miyawaki,1997),在預處理過程中使細胞的[Ca2+]i快速而短暫的升高可模擬IPC的心臟保護作用,而激動心肌細胞上的阿片受體可以使細胞的[Ca2+]i快速而短暫的升高,因此,阿片受體可以產生心臟保護作用。(2) 抑制交感神經的作用。抑制交感神經,可降低心肌細胞新陳代謝,從而減小耗氧量及代謝毒物的產生,保護心肌細胞。已有實驗證實,刺激κ阿片受體可抑制心臟交感神經活動[10]。這種抑制作用有阿片肽的離子調控機制參與,當κ受體被強啡肽激活后,可抑制Ca2+通道,減少Ca2+內流,使[Ca2+]i瞬變的幅度降低,從而抑制細胞活性[11],也可通過影響神經細胞內的Ca2+動員影響細胞活性[12]。另外,在神經系統,鈣內流減少可以使神經遞質的釋放減少,間接抑制神經電活動。阿片受體可以影響細胞內鈣濃度,而細胞內鈣濃度的改變不僅產生了膜電位的變化,還影響了細胞內作“信使”Ca2+的數量。Llinas等1977年用電壓鉗技術在用TTX和TEA處理過的突觸前膜證明,Ca2+內流的數量 (即Ca2+電流的大小) 與突觸前膜去極化的大小程度成比例。目前已經公認去極化使聚集存在于活性帶處膜結構中的電壓門控式Ca2+通道開放,使一定量的細胞外Ca2+進入突觸前膜,而這些Ca2+不僅僅是一種電荷攜帶者,它本身還是一種起信使作用的物質 (它的作用不能被兩個攜帶同樣正電荷的其它離子所替代)。當激動阿片受體時,引起細胞內Ca2+離子的減少,導致作為“信使”的Ca2+離子減少,必然會使神經興奮性減弱,從而產生交感神經抑制。(3) 最近還有報道指出激動κ受體和δ受體引起迷走神經的興奮,從而使心率減慢,而這種作用也是通過調控Ca2+通道來實現的[13]。

  3.2  鉀離子  在神經細胞,刺激δ受體可激活鉀外流。同時還有研究表明,OFQ可以激活K+通道,增強K+電導[14]。在心肌細胞,U50,488H也有類似的作用,使動作電位時程縮短。動作電位時程縮短將會使通過L型Ca2+通道內流的Ca2+減少,并導致SR對鈣的回攝降低,使[Ca2+]i瞬變幅度下降,心肌收縮力降低。Champion等認為內嗎啡肽通過增加細胞膜上鉀離子通透性,使鉀離子大量外流或抑制鈣離子內流使血管平滑肌超極化等方式,來降低血管收縮活性。在大鼠的腦干神經元中,δ阿片受體拮抗劑可抑制G蛋白偶聯K+通道的活性[15]。

  以上結果證實,激動阿片受體可以通過對[K+]的影響,改變膜電位,進而產生抑制作用。

  有實驗證實,激動δ受體還可以導致線粒體KATP激活,進而產生KATP在缺血預處理中介導的心肌保護作用[16]。Aitchison的研究工作進一步證明了激動δ1受體導致KATP的激活[17]。KATP通道在一般情況下處于關閉狀態,在缺血預處理過程中,刺激阿片受體,使KATP通道激活,則鉀離子大量外流,產生了超極化,并引起動作電位時程縮短,從而減小心肌的收縮性,這種能量節約效應,可以延遲因缺少能量而造成的細胞損傷。
阿片樣物質在延遲IPC中也有同樣的保護作用,這種保護作用同樣可以被KATP的非選擇性拮抗劑優降糖和線粒體KATP非選擇性拮抗劑5-HD所阻斷,這表明延遲IPC中激活阿片受體可產生KATP介導的心臟保護作用。

  Shaker和Armstead證實了激活阿片受體可以產生由KATP介導的血管舒張作用,Armstead于1999年又發現了孤啡肽的血管舒張現象也是由KATP介導的。

  4  結語

  綜上所述,內源性阿片肽及阿片樣物質可以通過影響膜離子通道和細胞內離子濃度產生對心血管系統的抑制效應。對EOP離子機制的研究有助于理解EOP在心血管系統的生理和病理學作用,并為缺血再灌注損傷等疾病的防治提供新的思路[18]。

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  基金項目:國家自然科學基金(No. 30370580)及全軍醫藥衛生科研基金(01MB129)

  作者單位:1 710032 陜西西安,第四軍醫大學學員旅11隊

       2 710032 陜西西安,第四軍醫大學生理學教研室

  (編輯:秋  實)


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