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高氧液聯合缺血預處理對家兔心肌缺血再灌注損傷的保護作用

來源:中華醫學研究雜志 作者:王德明劉梅梅李晉羅和國常業恬 2006-8-19

摘要: 【摘要】 目的 研究高氧液聯合缺血預處理對家兔心肌缺血再灌注損傷的保護作用。方法 40只家兔隨機分為五組(n=8):假手術對照組(P組)、缺血再灌注損傷組(IR組)、缺血預處理組(IP組)、高氧液灌注組(H組)、高氧液灌注聯合缺血預處理組(HI組)。除P組外各組動物接受冠狀動脈左前分支60min阻斷和120min再灌注。I組......


    【摘要】  目的  研究高氧液聯合缺血預處理對家兔心肌缺血再灌注損傷的保護作用。方法  40只家兔隨機分為五組(n=8):假手術對照組(P組)、缺血再灌注損傷組(IR組)、缺血預處理組(IP組)、高氧液灌注組(H組)、高氧液灌注聯合缺血預處理組(HI組)。除P組外各組動物接受冠狀動脈左前分支60min阻斷和120min再灌注。I組及HI組在長時間缺血前接受反復三次、每次5min的缺血與5min再灌注預處理;H組與HI組在缺血前及在再灌注期間持續輸注高氧液20ml·mg-1·h-1。取缺血區心肌組織檢測超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量;稱重法測量危險區心肌梗死比率。結果  IP組、H組、HI組、IR四組SOD含量均較P組顯著減少,且IR組與IP、H、HI三組差異有顯著性; MDA含量變化與SOD則相反。梗死面積 HI組較IR、IP 、H 組比較差異有顯著性,分別為(18.5±3.5)%、(45.5±4.3)%、(25.2±4.2)%、(26.4±3.1)%。結論  高氧液聯合缺血預處理可減少心肌梗死面積;保護SOD、抑制MDA生成,對家兔心肌缺血再灌注損傷有保護作用。
 
    【關鍵詞】  高氧液;缺血預處理;心肌梗死面積;超氧化物歧化酶;丙二醛
  
  Effect of hyperoxia liquid pretreatment and ischemia preconditioning on myocardial ischemia and reperfusion injury of rabbit

  WANG De-ming,LIU Mei-mei,LI Jin,et al.

  2nd Xiangya Hospital,South Central University,Changsha 410011,China

  【Abstract】  Objective  To investigate the effect of hyperoxia liquid and ischemia preconditioning on myocardial ischemia and reperfusion injury of rabbits.Methods  40 rabbits were randomly divided into five groups(n=8):pseudo-operation group(group P),ischemia and reperfusion group(group IR),ischemia preconditioning group(group IP),hyperoxia liquid perfusion group(group H),hyperoxia liquid perfusion and ischemia preconditioning group(group HI).Animals in each group except group P,received ligation of left anterior branch artery  for 60 minutes and  reperfusion for 120 minutes.Animals in group IP and group HI received ischemia preconditioning before long time ligation,animals in group H and HI received hyperoxia liquid 20ml·kg-1·h-1.The content of superoxide dismutase (SOD),malondialdehyde (MDA) in myocardium of dangerous area were detected,and infarction size were caculated.Results  MDA content in group IR,IP,H,HI raised significantly and SOD decreased significantly compared with group P.Myocardial infarct size of risk area in group HI (18.5±3.5)%was significantly smaller than that in group IR(45.5±4.3)%、group IP (25.2±4.2)% and group H (26.4±3.1)%Conclusion  Hyperoxia liquid perfusion and ischemia preconditioning could reduce infarct size of risk area;protect SOD and reduce the product of MDA.

  【Key words】  hyperoxia liquid;ischemia preconditioning;myocardial infarct area;superoxide dismutase (SOD) ;malondialdyde(MDA)

    急性心肌缺血性疾病是我國的常見病、多發病,是威脅人類健康的主要疾病之一。近年的研究表明,細胞內鈣超負載及自由基是再灌注損傷的主要機制,針對鈣超載拮抗劑與抗氧自由基的治療研究取得了一些療效[1,2]。但引起心肌損傷的早期原因是缺氧,如果能通過液體途徑給缺血心肌提供氧,可減輕心肌壞死程度,延長心肌生存能力。本研究通過對兔心肌缺血再灌注模型,觀察高氧液聯合缺血預處理對心肌缺血再灌注損傷的保護作用,探討適合臨床應用的心肌保護措施。

  1  材料與方法

  1.1  材料  實驗動物家兔由中南大學實驗動物部提供。DH-140動物呼吸機(浙江醫科大學),GY-1高氧醫用液體治療儀(西安高氧設備有限公司)。MDA 、SOD檢測實劑盒(南京建成生物有限公司)。

  1.2  實驗方法  40只健康家兔,雌雄不拘,體重2.0~2.5kg,經耳緣靜脈注射戊巴比妥鈉30mg/kg,頸部正中分離氣管切開并插管,用呼吸機行機械通氣,控制呼吸末二氧化碳分壓在30~35mmHg水平。開胸后暴露心臟,縫線繞過冠狀動脈左室前支近端心肌深面,以膠管套住。拉緊套管即可阻斷相應冠狀動脈,可見心電示波ST段上抬,心肌變青紫。放松套管即可見心肌恢復成阻斷前顏色,表明心肌再灌注[1] ,實驗畢再次結扎部分動物冠狀動脈左室前支,經主動脈根部逆行灌注伊凡氏藍。取下心臟,剪去左右心房,保留左右心室。

  1.3  實驗分組  完成上述操作后穩定30min,將實驗動物隨機分為假手術組(P組)、缺血再灌注組(IR組)、缺血預處理組(IP組)、高氧液灌注組(H組)、高氧液聯合缺血預處理組(HI),每組8只。P組完成所有操作,不進行缺血再灌注,H組及HI組建立靜脈通路輸注高氧液20ml·kg-1·h-1,其它組輸注生理鹽水20ml·kg-1·h-1;IP組及HI組先經反復三次5min缺血和5min再灌注的預處理,除P組外,其它組再經60min缺血和120min的再灌注。整個實驗過程中,維持相同的輸液速度。

  1.4  觀測指標及檢測方法  將保留的組織標本按照下列標準進行分類處理,藍染部分為血供可恢復區,未染部分為缺血區。將未染色部分冰凍3h后切成2mm薄片,生理鹽水沖洗,用1% TTC浸泡同時37℃水浴20min,梗死部分不染色,非梗死部分染成磚紅色。按Ismaeil[3]方法測量并計算出心肌缺血面積(g)、梗死面積(g)及心肌梗死面積與心肌缺血面積之比(%)。其它動物左室心肌組織以冷鹽水沖洗后低溫冷凍保存待檢測,SOD、MDA含量按照實劑盒說明書進行檢測。

  1.5  統計學方法  所有數據以均數±標準差

  2  結果

  2.1  心肌缺血面積  各組動物心肌缺血面積相比沒有顯著性差異。

  2.2  心肌梗死面積  心肌梗死面積占缺血面積的百分比:與IR組(45.5±4.3)%相比,IP組、H組、HI組均顯著減少,分別為(25.2±4.2)%、(26.4±3.1)%、(18.5±3.5)%,HI組與IP組、H組比較差異有顯著性,P<0.05,見表1。

  表1  各組動物心肌梗死百分比  (略)

  2.3  各組心肌組織SOD活性、MDA含量的變化  各組動物心肌組織SOD活性均較P組低,P<0.05,且IP組、H組、HI組比IR組活性顯著高,P<0.05;各組心肌組織MDA 含量均較P組顯著增加,P<0.05,且IP組、H組、HI組較IR組含量顯著低,P<0.05,見表2、表3。

  表2  各組動物心肌組織SOD活性的變化 略

  表3  各組動物心肌組織MDA含量的變化 略

  3  討論

  高氧液是以常用醫用輸注液體為基液,將醫用氧通過量子化處理,使其含氧量大為增加,氧分壓可達600~750mmHg,臭氧O3含量達10~20mg/L。其心肌保護機制可能如下:高氧液的高氧分壓使其氧的彌散半徑與高壓氧倉下的彌散半徑相近,是正常動脈血氧彌散半徑的2倍,能使低氧和缺氧組織細胞的缺氧狀態迅速得到改善;高氧液含有一定量的活性氧O3,它可提高紅細胞的變形能力,抑制中性粒細胞和血小板的聚集[4,5],增加冠脈側支及微血管血流量[6],改善缺血區心肌微循環。

  目前已知自由基介導的脂質過氧化反應是心肌缺血再灌注損傷的重要環節,心肌缺血再灌注后,尤其是再灌注期,機體通過多種途徑產生自由基,自由基對細胞的損傷在于攻擊細胞膜脂質發生過氧化反應,測定心肌內MDA含量,可反映脂質發生過氧化的程度;體內自由基的清除依靠SOD等抗氧化酶系統,測定心肌SOD活性可反映心肌抗脂質過氧化的能力。本實驗結果顯示缺血再灌注后心肌MDA含量增加越顯著,SOD活性降低越顯著,則危險區心肌梗死面積越高,說明兔心肌缺血再灌注后脂質發生過氧化反應增加,自身抗氧化能力降低。而高氧液灌注組MDA明顯低于缺血再灌注處理組,SOD活性顯著高于缺血再灌注處理組。提示高氧液可抑制脂質過氧化,保護抗氧化酶活力。其機理是通過激活線粒體ATP依賴性鉀通道(KATP)[7],減輕線粒體的損傷從而減輕心肌缺血再灌注損傷。

  高氧液通過上述機制保護缺血區心肌組織抗氧化能力,保護內源性自由基清除劑SOD活性,減輕心肌細胞脂質過氧化損傷,增加心肌抗自由基損傷能力,保持心肌細胞結構完整性,避免心肌細胞內鈣超負荷及心肌細胞不可逆損傷,從而挽救大批頻死心肌細胞,明顯缺血再灌注損傷心肌預后,起心肌保護作用[8,9],減少危險區心肌梗死面積;因而高氧液灌注組心肌梗死面積明顯低于缺血再灌注組,且高氧液聯合缺血預處理組心肌梗死面積較高氧液治療組、缺血預處理組也明顯要低,說明二者有協同保護作用。

  【參考文獻】

  1  Karmazyn M,Ray M,Haist JV.Comparative effects of Na+/H+ exchange inhibitors against cardiac injury produced by ischemia/reperfusion,hypoxia/reoxygenation,and the calcium paradox.J Cardiovasc Pharmacol,1993,21(1):172-178.

  2  Weber PA,Smart M,Comerford ML,et al.Monophosphoryl lipid A pretreatment preserves sarcoplasmic reticulum(SR) calcium uptake in the face of cardiac ischemia reperfusion injury in the rabbit.Eur Heart J,1997b,18:44.

  3  徐軍美,楊昭云,常業恬,等.吸入麻醉藥對兔缺血再灌注心肌Bcl-2、Bax、p53基因表達的影響.中華麻醉雜志,2003,23(8):596-599.

  4  Wei K, Min S, Long C. Cardioprotective effects of mitochondrial KATP channels activated at different time. Chin Med J (Engl), 2004,117(5):647-651.

  5  Mrsic-Pelcic J, Pelcic G, Peternel S,et al. Effects of the hyperbaric oxygen treatment on the Na+-K+-ATPase and superoxide dismutase activities in the optic nerves of global cerebral ischemia-exposed rats. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2004,28(4):667-676.

  6  Atochin DN, Fisher D, Demchenko IT, et al. Neutrophil sequestration and the effect of hyperbaric oxygen in a rat model of temporary middle cerebral artery occlusion. Undersea Hyperb Med,2000, 27(4):185-190.

  7  Ismaeil MS ,Tkachenko I,Gamperl AK,et al.Mechanism of isoflurane-induced myocardial preconditioning in rabbits.Anesthesiology,1999,90:812-821.

  8  Bartorelli AL.Hyperoxemic perfusion for treatment of reperfusion microvascular ischemia in patients with myocardial infarction.Am J Cardiovasc Drugs, 2003,3(4):253-263.

  9  孫緒德,柴偉,馬家海,等.高氧液對家兔心肌缺血再灌注損傷的保護作用.心臟雜志,2001,13(1):24-26.

  作者單位:1 410011 湖南長沙,中南大學湘雅二醫院

       2 421001 湖南衡陽,南華大學附屬二醫院

  (編輯:守  中)


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