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大腸腺瘤研究的進展

來源:中華醫學研究雜志 作者:沈俊 2006-8-19

摘要: 大腸腺瘤是大腸癌的癌前期病變,這一觀點已被絕大多數的學者所認可[1]。尤其近年來大腸鏡在臨床的廣泛應用,對大腸腺瘤的研究提供了有利條件,在對大腸腺瘤的年齡結構、部位分布、基因的研究、與增生性息肉的關系、外觀形態學概念的更新、癌變的組織發生學,以及腺瘤癌變在內鏡下高頻電灼摘除后是否補充外科手術的問題......


  大腸腺瘤是大腸癌的癌前期病變,這一觀點已被絕大多數的學者所認可[1]。尤其近年來大腸鏡在臨床的廣泛應用,對大腸腺瘤的研究提供了有利條件,在對大腸腺瘤的年齡結構、部位分布、基因的研究、與增生性息肉的關系、外觀形態學概念的更新、癌變的組織發生學,以及腺瘤癌變在內鏡下高頻電灼摘除后是否補充外科手術的問題都有了進一步的認識。

  1  性別年齡和部位的分布

    在尸檢和大腸鏡檢查的研究發現男性的腺瘤發病率高于女性,而臨床上和大腸鏡檢查發現的大腸癌男女幾乎相等,甚至女性還高于男性[1,2]。Holff等認為女性的腺瘤細胞大都發育不良,易發生不典型增生從而演變為癌。從癌變的細胞分化的惡性程度女性高于男性,這可能與雌激素的水平有關[2]。亦有人認為女性的大腸癌發病率高,與其平均期望壽命高于男性有關,換言之部分男性腺癌患者在發生癌變之前,已死于其他的疾病[2,3]。

  大腸腺瘤部位的分布,以往認為大多數的大腸腺瘤發生在大腸的左半結腸已被近年來的研究結果所否定。具研究的結果表明大腸腺瘤的部位分布與年齡的關系密切,60歲以下年齡組大腸的腺瘤主要分布在左半結腸,60歲以上年齡組不論是大腸腺瘤還是大腸癌主要分布在右半結腸[2,3]。根據文獻的報道60歲以上年齡組大腸腺瘤的分布在右半結腸為25%~50%[2,3]。因此,對60歲以上年齡組的人群大腸鏡檢查時必須行全結腸的檢查。

  2  大腸腺瘤基因的研究

  最近研究發現與正常粘膜比較,小于5mm的小腺瘤處在細胞周期的S和G2期細胞明顯增加[2]。有研究認為腺瘤的生長過程受到不同的因子所影響,有決定其形態的因子,有參與其生長的因子,還有抑制其生長的因子[2]。因此認為腺瘤只是在某些人,一定大小,某個階段受到促發因素的影響,其自身的自限性發生了變異才發生癌變[2,3]。因此并不是所有的腺瘤最終都會發生癌變。

  家族性遺傳性腺瘤病(FAP)的研究揭示,主要為顯性的基因已被連接到Q21~22帶內的染色體長臂上,現在可以用一滴血測定FAP的基因作出明確診斷。進年來的研究還表明家族性遺傳性腺瘤病易伴發腸道外的疾病,如表皮樣囊腫、骨瘤、間皮瘤、小腸癌,而最易伴發的為甲狀腺乳頭狀瘤,比正常人群高100~160倍,十二指腸癌比正常人群高100倍[2,4,5]。Holff等研究發現環境的改變可影響腺瘤基因的表達,有時在對家族性腺瘤病的患者進行次全結腸切除,回腸-直腸吻合術可使直腸內的腺瘤消失[2]。對家族性腺瘤病患者的兄弟姐妹、子女應視為高危人群進行定期結腸鏡的監視[2,4,5]。

  3  腺瘤與增生性息肉的關系

  大腸內的息肉有二大類,腫瘤性息肉-大腸腺瘤;非腺瘤性息肉-包括增生性息肉、幼年性息肉、淋巴樣息肉、血吸蟲卵性息肉、炎性息肉等[1,4]。通常腫瘤性息肉作為癌前期病變是無可非議的[1]。但最近的研究表明大腸腺瘤幾乎和增生性息肉同時存在[1,4],大腸腺瘤中75%~80%以上為管狀腺瘤,而且90%以上直徑在0.8cm以下,與絕大多數增生性息肉,在外觀形態上相似而無法區分[1,4]。研究的結果表明管狀腺瘤和增生性息肉起源于共同的基底細胞,有一個共同的組織發生源,增生性息肉在其生長過程中,受到某些因素影響后會發生變異,而導致腺瘤樣變,這些改變已經在光學顯微鏡下被觀察到而得到了證實[2]。Fenoglio等最近對14例增生性息肉腺瘤樣變進行了研究,因為從組織學的形態觀察,既有增生性息肉的成份,又有腺瘤的成份故命名為Mixed Hyperplastic Adenomatous polyps(MHAP),并明確把其歸為腫瘤性的息肉[5]。增生性息肉腺瘤樣變的癌變率與管狀腺瘤相同在4%~11%[1,4,5]。故對增生性息肉要重新認識,以往認為增生性息肉無須治療的觀點應于改變。

  4  大腸腺瘤外觀形態概念的更新

  隨著結腸鏡技術的發展與廣泛應用發現大腸腺瘤并非全是隆起于粘膜的息肉,而可有不同的形態。按外觀形態學可分為隆起性腺瘤(Elevated adenoma)、扁平腺瘤(Flat adenoma)、凹陷性腺瘤(Depressed adenoma)[7,8]。Kuramoto等對不同形態的腺瘤,進行了前瞻性研究,在997例結腸鏡檢查時凡發現粘膜有凹陷性的改變,均取活檢進行病理形態學的診斷。共發現32例0.3~0.6cm大小凹陷性的粘膜病變,均取活檢作病理連續切片研究證實7例(9枚)為凹陷性的腺瘤(Depressed adenoma)[8]。Mutou等發現21例直徑<0.8cm,邊緣稍隆起高于粘膜,中央有些凹陷的粘膜病變,經病理連續切片證實均為管狀腺瘤,其中42%腺瘤有重度不典型增生[7]。近10余年來,結腸鏡檢查發現小的扁平腺瘤,直徑常小于1cm,呈輕度扁平隆起,可伴中心凹陷,癌變幾率明顯大于一般的腺瘤。1987年Mutou報道發現1cm以下的扁平腺瘤22.7%有癌變。1991年Robert報道的癌變率高達41%。1993年Watanabe報道發現的6~10mm的扁平腺瘤癌變率在15.8%[5~8]。因此臨床醫生對大的腺瘤固然警惕(因癌變率高)。但對此類小的扁平腺瘤也決不能等閑視之。由于這種小的扁平腺瘤(Small flat adenoma)在結腸鏡檢查中很難發現,所以檢查前的腸道清潔準備一定要充分,退鏡觀察要慢而仔細,觀察粘膜時應充氣和抽氣相交替,在抽氣粘膜收縮時可清楚顯示這種腺瘤的特征性的外觀而易被發現[7]。

  5  腺瘤的組織學形態與癌變幾率

  5.1  管狀腺瘤  大腸中最常見的一種良性腫瘤,占全部大腸腺瘤的75%~80%,可分布在大腸的各個腸段,以直腸和乙狀結腸內為多見(占70%)。腺瘤大多有蒂,呈球狀或橢圓形,表面光滑,色澤較紅,從0.2cm到2.5cm大小不等,絕大多數在1cm以內,有的似米粒或綠豆大小,在內鏡下可經活檢鉗整個咬除。管狀腺瘤的癌變率約10%~15%。根據上海醫科大學腫瘤醫院病理科1952~1981年檢查的8.2%,1981~1997年經內鏡檢查發現的117例大腸腺瘤癌變的組織學分析,管狀腺瘤的癌變率為15.6%[6]。

  5.2  絨毛狀腺瘤  為大腸內較少見的一種腺瘤,約占所有大腸內腺瘤的15%。腺瘤表面有一層絨毛和乳頭狀突起,伴有粘液覆著,經內鏡下美蘭或剛果紅染色可清晰地顯示。腺瘤的外形似草莓或菜花狀,有的呈分葉狀結構,基底通常較寬,有的可有蒂,大小從0.6~9cm不等。組織較松軟塌附在腸壁上,較脆,觸之易出血。絨毛狀腺瘤的癌變率較高可達20%~40%[6]。

  5.3  混和性腺瘤  混和性腺瘤即管狀絨毛狀腺瘤,內鏡下形態具有管狀和絨毛狀腺瘤兩種結構的特征。可有蒂或無蒂,一般體積較大,約50%大于1.5cm。生物學行為同絨毛狀腺瘤,有程度不同的不典型增生的出現。癌變率為30%~40%[6]。

  5.4  多發性腺瘤  大腸因解剖和致病因素的特點,腺瘤往往呈多發性散發在各個腸段,2個以上至100個以下,絕大多數病例在50個以下。大腸內多發性腺癌一般無明顯的家族史或遺傳基因的失常。腺瘤大小從0.2~1.5cm不等,管狀腺瘤或混合型腺瘤可同時存在。有時腺瘤密布于一處,伴有糜爛或潰瘍、壞死,常提示癌變,癌變率在25%~100%[6]。

  5.5  家族性多發性腺瘤病  家族性多發性腺瘤病又稱遺傳性息肉病,是一種遺傳基因失常引起的疾病,一般均有明顯的家族史。大腸內腺瘤在100個以上,呈彌漫性分布,以左半結腸為多,其次為盲腸。大小從0.2~2cm不等,大多數有蒂似葡萄樣懸掛在腸壁上,多的可達上千或上萬個無法計數。如腺瘤呈巢狀分布在一處極易發生癌變,癌變率高達25%~100%。家族性多發性腺瘤病患者術前應用結腸鏡行全結腸檢查,而且必須進入末端回腸檢查,這樣即可了解盲腸或直腸內的腺瘤是否能經高頻電灼摘除,又可以檢查末端回腸內是否有腺瘤。作者在37例家族性多發性腺瘤病的全結腸檢查,除3例因腫瘤堵塞無法插達末端回腸外,34例均達末端回腸,發現末端回腸多發性腺瘤5例,幼年性息肉3例,增生性息肉5例。由此可見,術前的結腸鏡檢查對家族性多發性腺瘤病的治療措施,具有一定的指導意義[9]。

  6  腺瘤癌變的形態特征

  目前發現95%的早期大腸癌與腺瘤有關[1,5,10]。Morson等認為大腸癌一般需經過腺瘤期,然后再演變為癌,此進程大概需10年左右[11]。Kozulea等研究表明重度不典型增生的腺瘤演變為早期癌只要3~6年[1]。

  根據結腸鏡下的形態改變判斷腺瘤是否有早期癌變,對決定行結腸鏡下的高頻電灼摘除,還是外科手術具有一定價值[4,6,12]。腺瘤早期癌變的主要表現為:組織易破碎(Friability),潰瘍(Ulceration),僵硬(Firmness),基寬體狹(Dunce cap),有時上述的表現可混雜同存[12]。如將小的扁平腺瘤除外,則一般的腺瘤通常越大癌變的幾率就越高[4]。如70年代時,Morson認為<1cm的腺瘤癌變率不會超過1%,1~2cm的腺瘤癌變率約為10%,大于2cm的腺瘤癌變率約為50%[1]。腺瘤發生癌變的部位,可以在腺瘤的頂端或中間的體部,亦可發生在蒂部或基底處,故單憑活檢的結果來診斷區分腺瘤是否有癌變是不確切的[5,6,12]。大腸腺瘤組織學的不同,其癌變率也不同,管狀腺瘤約為5%,絨毛狀-管狀腺瘤約為22%,絨毛狀腺瘤約為50%以上[1,5,6]。但Tadakazu等報道的65例腺瘤的早期癌變,61例(93.4%)為管狀腺瘤,4例為絨毛狀腺瘤[4]。因此對大腸腺瘤不論大小、組織學類型,一經發現都不容忽視,應予積極的治療。

  David經結腸鏡下發現3例Ⅱa和Ⅱc型<0.8cm大腸的早期粘膜內癌(M-ca),而不含有腺瘤成分[13]。
  Mutou和Kuramotou等認為這些早期癌都是有小的扁平腺瘤演變而成,由于這種腺瘤太小不易發現,一旦癌變就不再殘存腺瘤成分,但有學者認為大腸的癌組織發生亦可直接起源于粘膜上皮(即Denovov cancer)[14],如Tadakazu等發現0.3cm大小凹陷性早期大腸癌而不含腺瘤成分[15]。Denovo cancer[14],如Tadakazu等發現0.3cm大小凹陷性早期大腸癌而不含腺瘤成分[15]。Denovo cancer是否由小的扁平腺瘤(Small flat adenoma)演變而成,在結腸鏡廣泛應用的今天,終究會被人們所認識,但重要的是臨床醫生,尤為內鏡檢查醫生必須了解和認識這些早期癌和小腺瘤的各種形態表現,提高結腸鏡下識別和診斷能力。

  7  腺瘤高級別粘膜內瘤變的含義

  WHO為了避免臨床醫生對原位癌錯誤的進行過度治療,把原位癌和重度不典型增生進行新的劃分,統稱為高級別粘膜內瘤變。(1)內鏡下或外科對腺瘤完整的切除后,病理診斷為高級別粘膜內瘤變,就不需要再補充外科的切除術。(2)內鏡肉眼診斷為大腸癌,病理診斷為高級別粘膜內瘤變,臨床醫生決不能作為重度不典型增生或原位癌處理,因為活檢咬取的是腫瘤邊緣的組織,不能代表整個腫瘤狀況,要重取活檢。

  8  大腸腺瘤的治療

  如今絕大多數的大腸腺瘤已可被危險性極小的結腸鏡下的外科技術所替代,大腸癌預防關鍵性突破被期望從這里開始[11,1]。所有有蒂類腺瘤和<2cm無蒂類的腺瘤都可經結腸鏡下行高頻電灼摘除術[11,18,19]。但爭論較多的問題是經結腸鏡下高頻電灼摘除的腺瘤經病理連續的切片有浸潤性早期癌是否需補充外科根治性手術[10~16]。粘膜層癌,因粘膜層沒有淋巴管不會導致轉移,經高頻電灼將腺瘤完全摘除后事實上已達到了根治地目的[16]。但是癌細胞浸潤粘膜肌或穿破粘膜肌到達粘膜下層時10%~29%已有局部淋巴結轉移[1,4,6,15]。Wolff報道經結腸鏡下高頻電灼摘除的855枚腺瘤,無蒂型127例,有癌變13枚(10.2%)為浸潤性早期癌,有蒂型728枚,證實有癌變的33枚(4.5%)為浸潤性早期癌,其中有25例補充了外科根治性的手術,結果證實6例(24%)有淋巴結的轉移[16]。對于腸鏡下電切的腺瘤,病理診斷已有浸潤性的早期癌變時,目前較一致的觀點有以下情況之一者必須補充外科根治性的手術[1,4,6,15]。(1)有蒂腺瘤的癌變,癌組織已浸潤蒂部或基底的粘膜下層或廣基腺瘤的癌變,癌組織已浸潤基底;(2)癌細胞的分化程度差;(3)癌細胞浸潤淋巴管和靜脈或淋巴管和靜脈內有癌栓者。

  9  大腸腺瘤術后的隨訪

  大腸腺瘤經高頻電灼摘除術后發生新的腺瘤的頻率在13%~48%[1,4,6,8]。大腸腺瘤新發和遺漏的鑒別標準:2年內檢查發現的腺瘤>1cm為遺漏的腺瘤,<1cm為新發的腺瘤[17]。Webb等對586例大腸腺瘤經高頻電灼摘除的患者進行術后一年常規的結腸鏡隨訪檢查,結果發現20%的患者有新發的腺瘤,10%的患者有遺漏的腺瘤[18]。患有大腸腺瘤者日后再患大腸腺瘤要比正常人群高出16倍[18]。因此我們應該把這些患者視為高危人群進行定期的結腸鏡的隨訪檢查。第一次隨訪檢查無病變者,并不能完全排除新發或遺漏的腺瘤存在,應該進行長期的結腸鏡的隨訪檢查,連續2年檢查無病變者,以后間隔2年檢查一次,仍無病變者以后間隔4年檢查一次進行終身的隨訪檢查[9,18],只有這樣及時發現腺瘤并積極的治療,終止其演變為癌,才能有效地防止和降低大腸癌的發生。

  【參考文獻】

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  作者單位: 200032 上海,復旦大學附屬腫瘤醫院

  (編輯:李  弋)


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