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成骨骼肌細胞心臟移植治療缺血性心臟病和心臟衰竭的過去,現在和未來

來源:中華醫學研究雜志 作者:葉磊Haider Kh Hussain沈觀偉 2006-8-19

摘要: 【摘要】 成骨骼肌細胞是兩項細胞移植治療缺血性心臟病和心臟衰竭中的一種。雖然動物實驗成功地證明成骨骼肌細胞心臟移植能再生心肌細胞并改善受損的心功能, 但是仍有不少問題有待解決。尤其是成骨骼肌細胞在心臟中的存活,轉歸和分化,以及成骨骼肌細胞對心率的影響。本文總結了成骨骼肌細胞移植在動物實驗中的結果,分......


  【摘要】  成骨骼肌細胞是兩項細胞移植治療缺血性心臟病和心臟衰竭中的一種。雖然動物實驗成功地證明成骨骼肌細胞心臟移植能再生心肌細胞并改善受損的心功能, 但是仍有不少問題有待解決。尤其是成骨骼肌細胞在心臟中的存活,轉歸和分化,以及成骨骼肌細胞對心率的影響。本文總結了成骨骼肌細胞移植在動物實驗中的結果,分析臨床試驗中出現的問題,并就解決方法進行了討論。

  【關鍵詞】  成骨骼肌細胞;細胞移植;心臟衰竭
   
    盡管新的藥物和外科治療方法日新月異, 心功能衰竭仍然高居西方發達國家死亡率之首。和其他臟器不同, 哺乳動物的心肌細胞在出生后數月就喪失了分裂增生的功能[1,2]。雖然近年來有研究發現心肌細胞在心肌梗死和心臟衰竭時會有一定程度的再生[3,4],甚至發現有心肌干細胞存在于心臟內[5],但是很明顯這些細胞分裂增生遠不足以補償和修補受損的心肌, 以致纖維疤痕形成。

  隨著現代生物技術的發展,細胞移植已成功應用于治療心臟衰竭。細胞移植的目的是使心臟纖維疤痕組織重獲心肌細胞,從而逆轉衰竭心臟的功能。理論上有三種方法。 第一種方法是誘導疤痕組織內的殘留心肌細胞重新進入細胞分裂周期[3,4],但是很明顯細胞分裂的數量遠遠不夠。第二種是通過轉基因的方法誘導心臟纖維疤痕組織中的成纖維細胞分化成心肌細胞[6]。然而, 這種方法只停留于實驗階段, 沒能進一步發展進入臨床實驗。最后一種最實際也是最有效的方法就是移植外源性細胞:在衰竭的心臟中移植入外源性的細胞以加強衰竭心臟的功能。細胞移植中所用細胞主要分為兩大類:非肌源性細胞和肌源性細胞(表1)。

  表1  細胞移植治療心臟病的細胞種類非肌源性細胞 略
  
    非肌源性細胞包括成纖維細胞和內皮細胞[7~9]。雖然動物實驗顯示了可行性,但它們的治療效果令人質疑。

    肌源性細胞有平滑肌細胞,胚胎干細胞、心肌細胞、骨髓干細胞和成骨骼肌細胞等[7,10~14]。 其中有些細胞種類已被動物實驗證實具有改善衰竭心臟做功和提高心功能的作用。骨髓干細胞和成骨骼肌細胞則更進一步, 已在臨床進行Ⅰ期和Ⅱ期實驗。鑒于獨有的優越性,成骨骼肌細胞移植在治療心臟衰竭中日益受到重視[11]。本文總結了成骨骼肌細胞在心臟衰竭中的應用和發展,并就目前存在的問題進行探討, 從而對這種方法進行展望。

  1  成骨骼肌細胞移植:心肌細胞替代療法

  成骨骼肌細胞是一種存在于骨骼肌內具有分裂、繁殖和分化功能的定向的骨骼肌干細胞。當骨骼肌受損時,成骨骼肌細胞能快速分裂并遷移至受損部位[15],單核的成骨骼肌細胞互相融合從而形成新的骨胳肌[16]。成骨骼肌細胞具有在體外生長快和容易培養的特點,因此即使需要大數量的成骨骼肌細胞也容易在實驗室里達到。數種動物的成骨骼肌細胞已證實具有安全性和功效(表2)。

  1.1  成骨骼肌細胞移植的動物實驗研究  早在1989年,Kao等首次報道了成骨骼肌細胞移植對受損心臟的修補[46]。成骨骼肌細胞被種植在心臟受損疤痕的中央。組織學檢查顯示在細胞移植的疤痕內有肌纖維形成。Marelli等進一步發展了這項技術[38]。在隨后的5年內,其他的研究小組也進一步證實了這一發現[17,20,39]。

  1.2  成骨骼肌細胞移植對受損心臟修補的效率  Taylor等具有里程碑意義的研究第一次論證了成骨骼肌細胞移植能改善受損的心功能[34]。成骨骼肌細胞被移植入兔子冷凍受損的心臟疤痕。組織學檢查發現在心臟的纖維疤痕中有成束的帶肌紋的細胞群。這些細胞群同時具有骨胳肌和心肌的特征。尤為重要的是Taylor 等的研究首次證明成骨骼肌細胞移植能改善心臟疤痕的收縮和舒張功能。Atkins 等進一步發現成骨骼肌細胞移植對舒張順應性的改善先于收縮順應性[33]。舒張功能的改善表現為增強局部張力,提高局部心室壁活動順應性, 保持靜態強度和維持心室壁的厚度[33,34]。

  成骨骼肌細胞移植也能改善局部[24,25,28,32,34,43,44]和整體[23,27]左心室的收縮功能。改善的收縮功能主要表現為提高收縮壓[27]和減少射血分數的下降[43]。成骨骼肌細胞移植還具有限制和抑制心衰后左心室的的重塑過程[32,44]。成骨骼肌細胞能維持或恢復正常的心肌壁厚度[23,32], 從而達到減少將左心室擴張的作用[23,43]。

  表2  成骨骼肌細胞治療心臟病的動物研究動物  略

    和其他種類的細胞相比,成骨骼肌細胞移植對心衰的治療作用不遜于甚至優于心肌細胞和骨髓干細胞移植。Scorsin 等比較了胚胎心肌細胞和新生成骨骼肌細胞對大白鼠心肌梗死的修復[25]。移植后1個月后發現兩種細胞移植均顯著提高心功能。Thompson 等的研究也證實了這一點[35]。成骨骼肌細胞移植對改善局部心梗的作用能達到和骨髓干細胞移植類似的效果[47]。Pouzet發現成骨骼肌細胞具有協同抑制Ⅰ型血管緊張素轉換酶的作用[28]。 但是就長期的效果來看(12周),成骨骼肌細胞移植對左心室功能的保存和改善要優于單純的Ⅰ型血管緊張素轉換酶抑制藥物的應用。

  有研究表明,成骨骼肌細胞對心功能改善的效率和移植的細胞數量有密切的相關性。 移植細胞數量越大,心功能改善就越多。5×107成骨骼肌細胞能使心梗的心肌壁厚度恢復到正常尺寸,而且能最大程度地提高左心室舒張功能, 改善局部心肌的收縮功能和減小心梗面積[31]。Thompson等 移植了1×108成骨骼肌細胞成功地逆轉了大白兔衰竭的心功能[35]。

  1.3  臨床成骨骼肌細胞移植治療心衰  鑒于令人鼓舞的動物實驗結果,成骨骼肌細胞移植進一步發展到臨床實驗階段。成骨骼肌細胞心臟移植已在世界范圍內展開(表3)。Menasche 等報道了世界第一例在冠脈搭橋手術后自體成骨骼肌細胞移植的病例[48]。隨后,同一研究小組又進行了九例相同的手術[50]。根據美國紐約心臟協會(NYHA)心功能分級的標準,平均心功能從術前的2.7下降到1.6。左心射血分數(LVEF)從23.8% 提高到32.1%,收縮時心肌壁的厚度也相應增加。但是其中有位患者在術后出現心動過緩。

    Herreros等報道了同樣的手術[52]。12例患者接受了平均221×106成骨骼肌細胞心臟移植。研究顯示心梗局部和整體左心室收縮功能都有提高。LVEF更是從35.5%上升到53.5%。可能是由于使用自體血清作為培養成骨骼肌細胞的基質以及圍手術期的抗心律失常藥物(amiodarone)的應用,沒有心律失常的報道。Chachques等也證實,自體血清作為培養成骨骼肌細胞的基質可以避免心律失常的發生[57]。

  除了附屬于冠脈搭橋手術, 成骨骼肌細胞移植也在接受左心輔助裝置 (LVAD) 的患者中展開。Dib 等移植了(10~300)×106 的成骨骼肌細胞進入患者心臟內[51]。平均LVEF 從21%提高到29%,而且只有一例患者出現間斷的室性心動過速。Smits 等成功利用心導管移植成骨骼肌細胞的病例[53]。13例患者中有8例患者達到中度的心功能改善。首例冠脈搭橋協同異體成骨骼肌細胞心臟移植成功地在俄羅斯進行。在短期免疫抑制藥物的作用下(術后3個月), 患者沒有出現細胞排斥現象,而患者的心功能也有提高[56]。

  目前幾乎所有的臨床成骨骼肌細胞心臟移植試驗都伴隨有冠脈搭橋手術或使用左心輔助裝置,所以很難就成骨骼肌細胞移植對提高受損心臟功能的真正效率作出判決。 因此迫切需要進行隨機、對照、雙盲的大樣本的臨床研究。

  2  成骨骼肌細胞在心臟內的分化

  雖然幾乎可以肯定成骨骼肌細胞心臟移植可以提高動物受損心臟的收縮和舒張功能, 抑制心梗后左心室的重塑過程, 但是成骨骼肌細胞在心臟內的分化和轉歸以及改善心功能的機制仍有爭議。目前有越來越多的證據顯示成骨骼肌細胞發展成骨胳肌纖維[17,19,33,58,59]或是和宿主心肌細胞融合形成一種雜交的肌纖維[60~62]。成骨骼肌細胞并沒有分化成心肌細胞。

  表3  成骨骼肌細胞治療心臟病的臨床試驗文獻   略

    雖然在骨胳肌發展的早期階段,縫隙連接(gap junction) 和連接蛋白-43(connexin-43)等均出現過,但是在骨胳肌成熟階段這些蛋白的表達均下調[19,63]。體外實驗發現,當心肌細胞和成骨骼肌細胞被培養在一起時,成骨骼肌細胞會表達心肌肌鈣蛋-T和心房肽(atrial natriuretic peptide)[64]。連接蛋白-43(connexin-43) 也出現在心肌細胞和成骨骼肌細胞之間形成的連接。遺憾的是這些體外實驗的結果和細胞移植后動物實驗不相吻合。Reinecke 等發現老鼠成骨骼肌細胞形成多核的具有明顯肌紋的肌纖維[19]。這些肌纖維表達了快型肌漿球蛋白, 提示他們是成熟骨骼。雙重免疫染色顯示這些肌纖維沒有表達a-肌漿球蛋白鏈, 心肌肌鈣蛋-T,心房肽和連接蛋白-43。Hagege等進一步證明了這一點[58]。在成骨骼肌細胞心臟移植17.5個月以后,熒光免疫染色顯示有骨胳肌纖維存在于心臟內。其中的35%表達了快型肌漿球蛋白,32%表達了慢型肌漿球蛋白,而33%的肌纖維同時表達了這兩種肌漿球蛋白。但卻沒有連接蛋白-43和心肌肌鈣蛋白-T表達。Pagani 等的研究也發現只有骨胳肌在心臟內形成[59]。

  最新的研究表明成骨骼肌細胞在心臟內能和宿主心肌細胞融合[61]。Reinecke等采用Cre/lox reporter系統來激活Lac-Z的表達,以此來應證細胞融合。當Cre+-小鼠的新生心肌細胞和floxed Lac-Z小鼠的成骨骼肌細胞合養在一起時,一部分細胞表達了Lac-Z,這表明Lac-Z的表達被激活提示有細胞融合發生。動物心臟實驗更證明了這一點。在floxed Lac-Z小鼠的成骨骼肌細胞移植入正常的Cre+小鼠的心臟后4天和1星期,Lac-Z表達可在心臟內發現。Rubart等[62]也發現了這個現象。我們的研究揭示人的成骨骼肌細胞不但和異種動物——豬的心肌細胞融合形成雜交肌纖維,而且成骨骼肌細胞的細胞核也和宿主細胞核融合形成雜交細胞核[65]。這些結果和早期的成骨骼肌細胞分化成心肌細胞的結論截然不同, 這可能和成骨骼肌細胞的純度有關。
  Asakura 等的研究顯示能從骨骼肌中分離出一種少量的干細胞。這種細胞在體外能分化成生血源細胞(CD45+) 而不是肌細胞[66]。而生血源細胞具有分化成心肌細胞的功能[67,68]。早期的研究中,除了Murry報道了成骨骼肌細胞的純度(22%),其它研究大部分都沒有檢測細胞的純度[33,34,38,39]。所以移植的所謂的成骨骼肌細胞就會包含有其他細胞種類, 進而影響實驗結果。用細胞表面抗原——CD56和肌間線蛋白(desmin) 來檢測成骨骼肌細胞的純度也許能對這個問題有所幫助。Reinecke等能達到70%的純度[19]。而 Law等能達到98% 以上[69]。

  3  成骨骼肌細胞心臟移植的挑戰

  雖然成骨骼肌細胞心臟移植已發展成一項較成熟的技術,但是很多問題有待進一步解決。尤其是成骨骼肌細胞在心臟內的存活率和電生理的相容性仍是最棘手的問題。

  3.1  成骨骼肌細胞在心臟內的存活  決定成骨骼肌細胞心臟移植成功的一大因素是移植細胞的存活率。 超過90%的成骨骼肌細胞會在移植后的48h內死亡[70~73]。導致死亡的因素來自多方面:在早期和成骨骼肌細胞在心臟內生存的環境及缺氧狀態有關;隨后的炎癥反應和免疫反應也有關。Skuk等發現成骨骼肌細胞移植后48h內有即中性粒細胞和巨噬細胞入侵[72]。廣泛的細胞毒性T淋巴細胞,巨噬細胞和中等度的CD4+淋巴細胞和少量自然殺傷細胞的浸潤從第二天開始。因此, 抗炎癥治療方法能提高成骨骼肌細胞移植的存活率。

  Qu等通過轉基因的方法使成骨骼肌細胞過度表達白介素1受體的抗體成功地提高了成骨骼肌細胞的存活率[74]。去除宿主體內的C3補體 也能明顯提高供體細胞的早期存活率[75]。通過應用抗CD154抗體能抑制宿主產生抗成骨骼肌細胞的抗體,從而延長成骨骼肌細胞的存活[76]。免疫抑制藥物(Cyclosporine或FK506)的使用也證明有助于成骨骼肌細胞的存活[69,77,78]。在異體細胞移植時, 短期應用免疫抑制藥物——Cyclosporine可以取得長期的存活效果[69,77]。

  除了抗炎癥方法, 生長因子和骨骼肌蛋白對成骨骼肌細胞的存活也有影響,比如肌間線蛋白和肌球蛋白重鏈。成骨骼肌細胞表達肌間線蛋白的含量越高,成骨骼肌細胞的存活率就越高[74]。供體和受體骨骼肌肌球蛋白重鏈的配型越接近,供體的成骨骼肌細胞就越容易存活[79]。有選擇地挑選具有干細胞性質的成骨骼肌細胞具有明顯的抗凋亡的功能[80]。

  成纖維細胞生長因子-b具有刺激成骨骼肌細胞分裂和加強存活的作用[81]。促紅細胞生成素也具有促進成骨骼肌細胞分裂 的作用[82]。胰島素樣生長因子能在體內誘導未分化的成骨骼肌細胞生長[83]。血管內皮生長因子能加強成骨骼肌細胞移動, 分化和預防凋亡的作用[84]。用熱(40°)預處理成骨骼肌細胞能加強成骨骼肌細胞在心臟的存活[18]。細胞移植的技巧也對成骨骼肌細胞的存活有影響[78]。當每個細胞注射點非常接近(1mm),存活的細胞就越多。

  3.2  心率的影響  一個值得考慮的問題是成骨骼肌細胞心臟移植后早期可能會影響心率,導致心律失常和心動過速[50,59]。但是其中的確切機制還有待研究。

  一個原因可能和心肌細胞和成骨骼肌細胞的不同電生理有關。細胞移植的早期,成骨骼肌細胞成團地存在于細胞注射的地方。 這些成團存在的異種細胞會影響心臟正常的電生理平衡。由于大部分接受成骨骼肌細胞的患者都是冠心病或心臟衰竭的患者,部分患者也有心律不齊和心動過速的病史。 因此抗心律不齊的閾值比正常人為低。 因此當他們的心臟受到異種電信號的干擾時就容易發生心律不齊。在后期階段, 由于成骨骼肌細胞或形成骨胳肌或和心肌細胞融合。前者表達慢型肌球蛋白以適應心臟的工作; 后者形成的雜交細胞同時具有骨骼肌和心肌的特點, 也就不容易出現心律不齊的現象。

  第二個原因可能和細胞培養有關。有研究發現使用小牛血清培養的人成骨骼肌細胞心臟移植后, 發生心律不齊而需要安裝心臟除顫器[50,53]。小牛血清可能是誘因, 因為使用患者自體血清培養的成骨骼肌細胞, 心臟移植后卻沒有心律不齊的發生[52,57]。動物血清內的蛋白可能在細胞培養過程中粘附在細胞表面, 再通過移植進入人的心臟。這些異體蛋白會在心臟引發炎癥反應, 從而誘發心律失常[85]。

  預防心律失常發生的簡單方法是在細胞移植前和后短期(6~12 周)應用抗心律失常藥物。Herreros等給成骨骼肌細胞移植的患者口服amiodarone 3個月成功預防了心律失常的發生[52]。

  4  成骨骼肌細胞心臟移植的未來

  目前,除了單純移植以外,成骨骼肌細胞也被應用于基因治療中。轉基因的成骨骼肌細胞可以作為血管生長因子或心肌保護因子的載體,把它們輸送到受損的心臟部位,由此達到多重治療效果。雖然成骨骼肌細胞心臟移植對修補受損的動物心臟具有明顯的益處,而且在技術上也已較為成熟,但是要真正成為一種最前衛和最有效的治療心臟衰竭的常規方法還有待臨床試驗進一步論證。

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  作者單位:1 National University Medical Institutes,National University of Singapore,Singapore

       2 Department of Pathology and Laboratory of Medicine,University of Cincinnati,Ohio,United of States

       3 Department of Surgery,National University of Singapore,Singapore

  (編輯:李  弋)


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