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C反應蛋白對于急性冠狀動脈綜合征意義研究進展

來源:中華醫學研究雜志 作者:戚如怡謝玲莉 2006-8-19

摘要: 盡管目前冠心病的診斷和治療方法有了很大的進步,但心血管事件的再發率仍然很高(6個月內14%~16%)[1],而炎癥被認為是急性冠狀動脈綜合征(ACS)的重要組成部分并在其大多數的發病機制中起了關鍵性的作用[2]。而C反應蛋白(CRP),常見的急性期反應蛋白,卻日益成為對于缺血性心臟病的重要預測性指標,包括對于ST段......


  盡管目前冠心病的診斷和治療方法有了很大的進步,但心血管事件的再發率仍然很高(6個月內14%~16%)[1],而炎癥被認為是急性冠狀動脈綜合征(ACS)的重要組成部分并在其大多數的發病機制中起了關鍵性的作用[2]。動脈粥樣硬化的炎癥反應的病理過程致使許多炎癥因子和蛋白被作為ACS的診斷性標記物,諸如IL-6、IL-1受體、TNF-α、血管粘附分子等等。雖然這些標記物都具科學價值,但其臨床應用都為其高檢測成本和低陽性率所限制。而C反應蛋白(CRP),常見的急性期反應蛋白,卻日益成為對于缺血性心臟病的重要預測性指標,包括對于ST段抬高性心肌梗死、穩定性心絞痛、及換血管術后冠狀動脈再狹窄事件、死亡率高低的預測,而且其預測價值已被證明是獨立于包括肌鈣蛋白等在內的其他危險因素及生化指標之外的。但CRP是否會被應用于指導臨床至今仍需要大量實驗證明,ACS的短期及長期預測指標的界定仍是一個挑戰性的臨床課題,而作為一個完美的炎癥標記物(半衰期19天,且在反應過程中不會被消耗亦不會再產生)CRP獨具高敏感性以及極低的檢測成本[3]。

  1  院內事件的預測

  雖然CRP多被用于作為長期的臨床預后的預測指標,而其病理過程和臨床數據[4]證明在短期內其亦可成為有價值的標記物。實驗發現,CRP>3mg/L院內心血管事件再發率提高約5倍[5]。Morrow[6]等發現CRP>15.5mg/L時不穩定性心絞痛以及非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)死亡率提高了18倍。Muller等[7]對1042例非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTEACS)患者的CRP診斷價值進行了評估,發現CRP>10mg/L者與<3mg/L者相比,院內死亡率大大提高(3.7%vs1.2%)。最近James等[8]在大樣本(>7000例ACS患者)調查中發現,CRP>9.62mg/L時分別在48h、7d、30d的死亡率顯著提高。雖然對于CRP預測院內心血管事件的確切結論不能夠由此得出,而明顯可見CRP的顯著上升預測了心血管負性事件的發生。

  2  CRP與長期心血管事件

  在NSTACS患者中,CRP顯著的預測了中長期心血管事件的再發率。 ECAT試驗調查了2121例ACS患者的樣本,2年隨訪中發現CRP>3.6mg/L者發生心血管事件的危險性提高了2倍。Biasucci等[9]對53例嚴重不穩定心絞痛及肌鈣蛋白(-)者CRP的診斷價值進行了評估,并包括了纖維蛋白原水平、年齡、糖尿病高血壓等進行多中心分析,只有CRP>3mg/L才是獨立的新的心肌缺血事件發生的預測指標,在進行醫療干預后CRP>3mg/L及<3mg/L一年的預后仍具有顯著的統計學差異。在FRISC研究中,對900多名ACS患者進行了5個月及48個月的觀察,結論發現CRP>10mg/L的死亡率在5個月時有顯著提高,CRP>10mg/l時死亡率高達7.5%,而CRP<2mg/L時僅為2.2%[10]。在37個月時CRP>10mg/L時死亡率高達16.5%,而<2mg/L時僅為5.7%。在這些實驗中CRP是獨立的與死亡率相聯系的,但并非是5個月及37個月時發生心肌梗死(MI)的危險因素,而纖維蛋白原在5個月時獨立的與死亡率及MI有關而非37個月。Muller等對NSTEACS的1042例患者在早期侵入性治療(<24h)后CRP的預測價值進行了評估,平均觀察20個月及4年,入院時CRP>10mg/L仍具4倍之高的死亡率。Muller等的實驗及CAPTURE實驗都證實了侵入性治療后CRP的預測價值,所有的研究都不斷的證明了侵入性治療后CRP水平升高與ACS的心血管事件再發率和死亡率有關,Versaci等[11]發現在不穩定心絞痛者進行介入治療后CRP>5mg/L心血管事件的再發率高達60%(vs3%)。Walter等[12]發現在急性心肌梗死、不穩定心絞痛、穩定心絞痛者進行支架植入后CRP>5mg/L為一獨立的危險性指標,De Winter 等[13]對1458例因ACS而行冠脈成形術后的CRP預測價值進行評估,即使在此相對低危險性的人群中CRP>3mg/L仍與死亡率4.4倍的升高和MI有關。在直接動脈粥樣斑塊切除術后CRP水平的高低則無顯著性差異,而在冠狀動脈旁路手術后仍發現高水平的CRP與心血管事件的較高再發率有關[14]。

  3  CRP與其他診斷標記物預測價值的關系

  CRP與肌鈣蛋白的關系最近尤其引起重視。CRP在心肌損害時是急性期反應蛋白因此在肌鈣蛋白升高時CRP水平同時升高并不奇怪,但Morrow等[6]發現不僅CRP的診斷價值是獨立與肌鈣蛋白水平之外的,而且CRP與肌鈣蛋白的關系仍提供了重要的信息。在所有的研究中,低水平CRP(<10mg/L)及肌鈣蛋白(-)的患者4年隨訪死亡率接近于0%,而肌鈣蛋白(-)合并高CRP水平者死亡率顯著性升高(>2%)。這些數據表明CRP作為ACS危險因素的評估指標是合適的。最近Bholasingh等[15]發現肌鈣蛋白T(-)以胸痛入院的不穩定性心絞痛者CRP>3mg/L與增高4.5倍的死亡率、MI、再住院率有關。事實上,肌鈣蛋白(-)及低水平的CRP可作為早期出院及非必要進行介入治療的指標,因為在48個月內其具低危險性(死亡率接近于0%)。這些數據和結論也為James等[8]的另外一個實驗所證實,在48h、7d、30d時CRP顯著的升高與死亡率有關(但非新出現的MI)。

  4  CRP與ST段抬高型急性心肌梗死

  雖然目前還沒有大規模的前瞻性實驗用來評估CRP對于ST段抬高性急性心肌梗死(STEAMI)的短期及長期的分層危險度,但很多數據提示CRP可能對于這些患者極具價值。Nikfardjam等[16]對729例AMI患者進行前瞻性調查并跟蹤了3年,在CRP>3mg/L時發現其死亡率提高了2倍,但當其他參數共同作用時這一聯系顯得并不明顯,院內AMI患者出現CRP的峰值則往往已出現了嚴重的臨床并發癥。在CARE實驗中,>700例陳舊性MI患者被長期隨訪,發現CRP>6.6mg/L時心血管事件的再發率為其<1.2mg/L時的3倍。

  5  小結

  近年來發現ACS與炎癥密切相關,而且炎癥在臨床心血管事件被解除后還會持續很長時間,而持續進行的炎癥又與繼發的缺血事件密切相關,這主要與炎癥破壞粥樣斑塊的穩定性有關。對于那些高危的ACS患者,在ACS的始動階段未發生心肌壞死前就將其識別出來并及時進行穩定斑塊和抗血小板、抗血栓治療阻止病變進展意義很大。目前的數據都強烈的提示了CRP作為診斷標記物的使用價值。在絕大多數的實驗中,CRP的預測價值都是獨立于諸如纖維蛋白原、肌鈣蛋白、炎癥因子等之外的。但目前的數據都多強調了長期的隨訪而較少預測院內結果,而一個入院時CRP水平的評估則應包括臨床數據、心肌壞死指標、左室功能、年齡等因素。雖然目前存在著不同的衡量值,但10mg/L仍被用作為死亡率提高及ACS再發MI的危險因素,而3mg/L則被用作為心血管事件出現高再發率的危險指標。

  【參考文獻】

  1  Wallentin L, Lagerqvist B, Husted S,et al. Outcome at 1 year after an invasive compared with a non-invasive strategy in unstable coronary-artery disease: the FRISC Ⅱ invasive randomised trial. FRISC Ⅱ Investigators. Fast Revascularisation during Instability in Coronary artery disease.Lancet,2000,356:9-16.

  2   Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease. N Engl J Med,1999,340:115-126.

  3  Biasucci LM, Liuzzo G, Colizzi C, et al. Clinical use of C-reactive protein for the prognostic stratification of patients with ischemic heart disease. Ital Heart J,2001,2:164-171.

  4  Danenberg HD, Szalai AJ, Swaminathan RV,et al. Increased thrombosis after arterial injury in human C-reactive protein-transgenic mice. Circulation,2003,108: 512-515.

  5  Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina. N Engl J Med,1994,331: 417-424.

  6  Morrow DA, Rifai N, Altman EM, et al.C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently of and in combination with troponin T in acute coronary syndromes: a TIMI 11A substudy. Thrombolysis in myocardial infarction. J Am Coll Cardiol,1998,31: 1460-1465.

  7  Müller C, Buettner HJ, Hodgson JM, et al.Inflammation and long-term mortality after non-ST elevation acute coronary syndrome treated with a very early invasive strategy in 1042 consecutive patients. Circulation,2002,105:1412-1415.

  8  James SK, Armstrong P, Barnathan E, et al. GUSTO IV ACS Investigators. Troponin and C-reactive protein have different relations to subsequent mortality and myocardial infarction after acute coronary syndrome: a GUSTO-IV substudy. J Am Coll Cardiol,2003,41: 916-924.

  9  Biasucci LM, Liuzzo G, Grillo RL,et al.Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability. Circulation,1999,99:855-860.

  10  Toss H, Lindhal B, Siegbahn A, et al. Prognostic influence of increased fibrinogen and C-reactive protein levels in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease. Circulation,1997,96:4204-4210.

  11  Versaci F, Gaspardone A, Tomai F, et al. Predictive value of C-reactive protein in patients with unstable angina pectoris undergoing coronary artery stent implantation. Am J Cardiol,2000,85:92-95.

  12  Walter DH, Fichtlscherer S, Sellwig M, et al. Preprocedural C-reactive protein levels and cardiovascular events after coronary stent implantation. J Am Coll Cardiol,2001,37: 839-846.

  13  De Winter RJ, Koch KT, van Straalen JP, et al. C-reactive protein and coronary events following percutaneous coronary angioplasty. Am J Med,2003,115: 85-90.

  14  Milazzo D, Biasucci LM, Luciani N, et al. Elevated levels of C-reactive protein before coronary artery bypass grafting predict recurrence of ischemic events. Am J Cardiol,1999,84: 459-461.

  15  Bholasingh R, Cornel JH, Kamp O,et al. The prognostic value of markers of inflammation in patients with troponin T-negative chest pain before discharge from the emergency department. Am J Med,2003,115: 521-528.

  16  Nikfardjam M, Mullner M, Schreiber W, et al. The association between C-reactive protein on admission and mortality in patients with acute myocardial infarction. J Intern Med,2000,247: 341-345.

  作者單位: 524003 廣東湛江,湛江市基地醫院心內科

  (編輯:文  靜)


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