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昆明山海棠的毒性分析

來源:中華醫學研究雜志 作者:李明臣,高新躍,楊杰 2006-8-19

摘要: 【摘要】 目的 對近十年文獻有關昆明山海棠(THH)的毒性研究,不良反應進行分析,提示臨床合理應用THH。方法 運用中國醫院數字圖書館(中文全文檢索),對THH的毒性研究進行分析。結果 實驗研究發現THH的非整倍體效應、致突變作用是肯定的,但醫藥界鮮有報道,未引起重視。結論 應加強THH及其制劑的合理應用,在充分發揮......


  【摘要】  目的  對近十年文獻有關昆明山海棠(THH)的毒性研究,不良反應進行分析,提示臨床合理應用THH。方法  運用中國醫院數字圖書館(中文全文檢索),對THH的毒性研究進行分析。結果  實驗研究發現THH的非整倍體效應、致突變作用是肯定的,但醫藥界鮮有報道,未引起重視。結論  應加強THH及其制劑的合理應用,在充分發揮其較好療效的同時,重視其非整倍體誘發效應,減少生殖毒性及其他不良反應,降低隱性不良社會問題。

  【關鍵詞】  昆明山海棠;毒性;非整倍體;分析

  昆明山海棠[Tripterygium hypoglaucum(Level) Hutch,簡稱THH]與雷公藤同屬衛矛科植物,又名火把花、金剛藤,含有二萜類及生物堿類等活性成分。具有抗炎、免疫抑制等藥理活性,臨床上用于治療風濕性關節炎、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、銀屑病,有片劑、膠囊劑等劑型,療效良好。THH屬于有毒中藥,中醫認為“有大毒”,所含總生物堿是其主要毒性成分,并顯示出肯定的細胞毒性。近年來研究發現昆明山海棠有抗生育、誘導染色體畸變、誘導細胞凋亡等作用。通過對THH的毒性研究詳細分析,較全面地評價THH的毒性,以期引起臨床重視THH的合理應用,注意保護遺傳物質免受損傷,減少相關疾病的發生,以達到安全、有效、合理的用藥原則。

  1  生殖毒性

  細胞分裂過程中的染色體異常分離,可造成細胞中整條染色體的獲得與丟失,從而形成非整倍體。非整倍體是重要的遺傳損傷類型,并且是人類群體中許多遺傳疾病、生殖異常和癌癥的起因,構成嚴重的社會問題和經濟問題。據報道:50%的人類自發流產是由于非整倍體而引起的[1],異常新生兒中,非整倍體(三體)的頻率也較高[2]。實驗研究證實THH可能是非整倍體誘發劑,汪旭等[3]以黑腹果蠅的非整倍體測試品系評價了云南地方中草藥昆明山海棠水抽提物在動物生殖細胞中的非整倍體誘發效應。結果發現,在所有雌雄成蟲口飼染毒組中,THH顯著誘發生殖細胞非整倍體,從而導致XO及XXY例外子代頻率顯著升高(P<0.001~0.05)。表明:THH能夠在果蠅生殖細胞形成過程中導致染色體的丟失和不分離。曹佳等[4]使用次要衛星DNA探針對THH誘導的NIH3T3細胞MN的FISH結果顯示THH在本實驗的10~60μg/ml的劑量條件下,誘導的MN約62.1%~68.4%均為FISH陽性,35.9%~42.2%的MN為CREST陽性,其中又約15.5%~31.6%的MN含有2條以上的染色體。可見THH誘導的MN主要是來源于染色體異常分離后丟失的整條染色體,確實具有較強的非整倍體誘發效應。馬明福等[5]研究表明,THH對精子染色體有明顯的畸變效應,且隨著劑量增加染色體畸變率升高,并對人精子染色體有致斷作用。唐瑛等[6]采用Ames法試驗對昆明山海棠膠囊(THH、淫羊藿的提取物)進行了誘變性研究,結果表明有低中度的遺傳毒性。又通過骨髓微核試驗證明可使NIH小鼠嗜多染紅細胞微核率顯著增高(P<0.01),并呈劑量依賴性,有致突變的作用。細胞生物學提示在肌醇脂信號通路中,一些外界信號分子可與細胞表面受體結合,使4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解為1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DAG),DAG則可激活蛋白激酶C(PKC)[7]。PKC是某些腫瘤的誘發因子,可引起細胞對外源信號的應答[8],在腫瘤誘發劑作用下對刺激細胞有絲分裂有重要作用[9];PKC的升高可以介導C—有絲分裂的發生。汪旭[10]的實驗結果顯示,THH能使細胞DAG含量顯著升高,同時使C—有絲分裂細胞頻率顯著上升。可見,THH可能通過細胞肌醇酯信號通路的介導,誘發哺乳動物細胞非整倍體。丁銀潤等[11]實驗評估了THH在精子發育過程中的非整倍體誘發作用。結果發現,THH處理小鼠后精子非整倍體頻率顯著升高,暗示THH在生殖細胞中的非整倍體誘發效應與體細胞類似。THH在哺乳動物生殖細胞中具有染色體不分離誘發效應,而此遺傳不穩定因素又引發非整倍體,因此,THH為一種哺乳動物生殖細胞非整倍體誘發劑。丁銀潤[12]又實驗,選擇了小鼠常染色體即8號染色體進行FISH,評價了THH在小鼠骨髓間期白細胞中的特異染色體不分離誘發效應。結果發現,THH處理小鼠后,8號染色體數目異常細胞數顯著升高。該結果不僅進一步證實了THH在哺乳動物體細胞中的非整倍體誘發效應,同時將THH非整倍體誘發效應與特異染色體的異常分離直接銜接,更為精確地分析了THH的遺傳靶標。后續細胞生物學研究證明,THH具有抑制微管蛋白體外聚合效應[13];具有明確的誘導HRRT基因突變作用[14]。王曉燕等[15]實驗評估了THH在小鼠精子發育過程中的非整倍體誘發作用,結果顯示,THH可能含有與秋水仙素(COL)類似的紡錘體毒性成分,存在誘發哺乳動物生殖細胞非整倍體的現實性與誘發人類生殖細胞非整倍體的可能性。劉勝學等[16]研究結果發現,隨著THH總生物堿作用劑量的增加,L5178Y細胞tk位點的突變頻率顯著增加,誘發突變是自發突變的2~9倍,并且主要表現為大集落突變體的增加,表明THH總生物堿能夠誘發tk位點的突變,而且以基因小突變為主。證明THH有較確切的致基因突變效應和可能存在的染色體損傷作用。

  2  不良反應

  昆明山海棠常見的副作用有口干、胃痛、惡心、食少、閉經、頭昏、心悸、色素沉著、多汗、口角糜爛、發熱等。近年臨床報道不良反應有以下幾類,應引起重視。

  2.1  生殖系統  用藥后可導致可逆性女性閉經和男性精蟲減少[17]。

  2.2  消化系統  一女性類風濕性關節炎患者按醫囑(一次3片,一日3次)服用昆明山海棠片至第三天,因肢節疼痛加劇而擅自增服6片,服藥半小時后,出現胸悶不適、惡心、旋即頭暈、出冷汗及嘔吐等胃腸道副作用[18]。

  2.3  腎毒性  患者,女,23歲,因血小板低服用昆明山海棠片(一次2片,一日3次),用藥2次后出現膀胱下墜感,尿意頻繁,且尿量極少等腎功能的不良反應[19]。

  2.4  肝損傷  患者,女,因患皮肌炎服用昆明山海棠片治療,6片/d,服藥20余天后出現腹脹納差、乏力、鞏膜黃染,ALT>500U,TBil 8.3mg等藥源性肝損害[20]。

  2.5  死亡1例  患者,男,因患尋常性銀屑病,醫囑昆明山海棠生藥50g/d煎服3次,患者因治病心切,將藥量自行加大至200g/d,煎好后隨時飲用,3天半內已服過生藥500g的煎劑。皮損雖已部分開始消退,但感上腹疼痛,囑將藥量減為40g/d,次日仍訴上腹疼痛而停服,下午引起中毒性休克而死亡[21]。

  3  討論

  多項研究證明了THH有非整倍體誘發效應和致突變作用,對其中主要的有效成分做進一步的毒性評價是很重要的。非整倍體產生是一個復雜的過程,其產生不但涉及遺傳物質,還涉及到細胞器、細胞膜及膜上的某些受體以及細胞信號傳遞系統等。因而,非整倍體誘發劑這一類遺傳毒性物質的檢測和監控需要不同的技術系統和檢測思路。THH具有遺傳毒性,包括臨床應用中發現有其他不良反應,很有必要進一步做更加明確的研究。THH臨床應用中應在臨床醫師的指導下,依據使用原則,嚴格掌握藥物的適應證,必須按常規劑量服用,禁止盲目超量或增加服藥次數,并且應加強其ADR的監測。總之,該藥物在應用于人類,尤其生育年齡的個體時,應非常慎重,以避免造成具有遺傳缺陷的后代產生。從而減少毒副反應的發生,減少癌癥、人類自發流產和異常新生兒發生,降低不良社會問題和經濟問題。

  【參考文獻】

  1  Sankaranarayanan K.The role of non-disjunction in aneuploidy in man,An overvie w.Mutat Res,1979,61(1):1-28.

  2  Herandez A,Reynoso MC,Soto F,et al.Aneuploidies,chromosom aberrations and dominant gene mutations detected in 113,913 consecutive newborn children in Mexico.Mutat Res,1990,232(1):23-29.

  3  汪旭,合正基,劉素清.昆明山海棠誘發果蠅生殖細胞非整倍體的研究.遺傳,1995,17(5):34-36.

  4  曹佳,胡斌,程天民,等.昆明山海棠在微核實驗中非整倍體毒性的研究.遺傳,1997,19(1):1-3.

  5 馬明福,蔡敏,李練兵,等.昆明山海棠誘發人精子與淋巴細胞染色體畸變的比較研究.中華醫學遺傳學雜志,2000,17(4):297-298.

  6  唐瑛,鄭有順,梁翠微.昆明山海棠膠囊致突變作用.癌變·畸變·突變,2000,12(1):49-51.

  7  Herridge M J,Annu.Rev.Biochem,1987,56:159-193.

  8  翟中和.細胞生物學.北京:高等教育出版社,1995,104-105.

  9  Clare M.The EMRO Journal,1986,5(11):2889-2898.

  10  汪旭,和智君,王桂蘭.昆明山海棠對中國倉鼠V79細胞二酰基甘油含量的影響.細胞生物學雜志,2001,23(4):227-230.

  11  丁銀潤,王曉燕,汪旭.昆明山海棠誘發小鼠精子非整倍體的研究.云南師范大學學報,2001,21(4):54-56.

  12丁銀潤,王曉燕,汪旭.FISH技術評價昆明山海棠在小鼠骨髓細胞中的非整倍體誘發效應.癌變·畸變·突變,2002,14(3):144-147.

  13  宋忠魁,梁子卿,汪旭.昆明山海棠對微管蛋白體外聚合的影響.細胞生物學雜志,2000,22(4):216-219.

  14  劉勝學,曹佳,安輝,等.昆明山海棠誘導人白血病細胞HPRT基因突變的研究.遺傳,2000,22(5):305-308.

  15  王曉燕,丁銀潤,汪旭.昆明山海棠誘發小鼠精子8號染色體不分離的研究.遺傳學報,2002,29(3):217-220.

  16  劉勝學,曹佳,袁建,等.昆明山海棠總生物堿誘導小鼠淋巴瘤細胞tk基因突變的研究.中國中藥雜志,2003,28(10):954-956.

  17  舒尚義.昆明山海棠毒性及毒性成分的研究.云南中醫雜志,1983,4(6):43-47.

  18  胡明燦.謹防昆明山海棠片的不良反應.光明中醫雜志,1995,6:36-37.

  19  寧旺榕.昆明山海棠片引起不良反應1例.中草藥,1998,29(12):823.

  20  劉麗萍,李智泉.昆明山海棠片引起藥源性肝損害1例.藥學情報通訊,1994,12(2):68.

  21  王正文.大劑量口服昆明山海棠中毒死亡1例.中國皮膚性病學雜志,1994,8(2):105.

  (編輯:文  靜)

  作者單位: 250014 山東濟南,山東省千佛山醫院藥劑科

 


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