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POEMS綜合征的診斷、治療和預后

來源:中華醫學研究雜志 作者:潘慧,胡君 2006-8-19

摘要: POEMS綜合征是一種與漿細胞病變相關的多系統病變,1956年由Crow等人首次報道,也叫做Crow-Fukase綜合征、PEP綜合征、Takatsuki綜合征[1~4]。POEMS綜合征的的最主要臨床特征包括:多發性神經病變(Polyneuopathy,P)、臟器腫大(Organomegaly,O)、內分泌病變(Endocrinopathy,E)、M蛋白(M-protein,M)和皮膚改變......


  POEMS綜合征是一種與漿細胞病變相關的多系統病變,1956年由Crow等人首次報道,也叫做Crow-Fukase綜合征、PEP綜合征、Takatsuki綜合征[1~4]。POEMS綜合征的的最主要臨床特征包括:多發性神經病變(Polyneuopathy,P)、臟器腫大(Organomegaly,O)、內分泌病變(Endocrinopathy,E)、M蛋白(M-protein,M)和皮膚改變(Skin changes,S)。1980年Bardwick等人根據該病的這5種主要臨床特征將其命名為POEMS綜合征。隨著臨床實踐的不斷探索,POEMS綜合征的診斷標準和治療不斷有新進展。現綜述如下。

  1  POEMS綜合征的診斷標準

  POEMS綜合征的病變表現呈多器官、多系統、多層次受累,診斷主要依靠臨床表現,但必須將各獨立癥狀和體征進行綜合才能確診。但目前文獻中尚無非常明確量化的診斷標準。

  1984年Nakanishi等[1]總結了日本102例該綜合征患者的臨床特點,包括慢性進行性感覺運動性多神經病變、水腫、肝脾及淋巴結腫大、內分泌改變、骨髓中漿細胞增生伴血清M蛋白增多、皮膚色素沉著、皮膚增厚多毛、低熱、多汗及杵狀指(趾)等,但幾個主要臨床表現可以不同時出現,同時具有3個以上主癥即可確診,該診斷標準一直沿用至今。Angela等[2]在對99例患者的研究中應用了更細致的診斷標準(詳見表1)。要滿足2條主要標準和至少1條次要標準才能確診POEMS綜合征,其中硬化性骨質破壞,Castleman病很常見。另外,需要注意的是由于糖尿病及甲狀腺異常發病率較高,單獨甲狀腺和胰腺內分泌病變不足以作為次要診斷標準支持POEMS綜合征的診斷。另外肺動脈高壓、充血性心力衰竭、血栓、腎功能衰竭等癥狀也可能是POEMS綜合征的組成部分。

  表1  POEMS綜合征最新的診斷標準(略)
 
  注:要有2條主要標準和至少1條次要標準才能確診為POEMS綜合征。*許多患者表現為硬化性骨質破壞,Castleman病。**因糖尿病和甲狀腺異常的發病率非常高,單純此兩病不算滿足診斷要求的次要標準
   
  目前對于POEMS綜合征的診斷主要依靠臨床癥狀,此外一些實驗室檢查和輔助檢查也可以幫助鑒別診斷,如血液學檢查、生化學檢查、免疫學檢查、內分泌功能檢查、腦脊液檢查、骨髓檢查、X線檢查、肌電圖檢查、病理學檢查等。

  2  POEMS綜合征的治療進展

  隨著對POEMS綜合征與漿細胞關系認識的不斷深入和細胞因子的“遠行效應”學說被廣泛接受,目前對本病的治療方法亦在不斷地探索。由于POEMS綜合征是多系統疾病,發病機制未明,尚缺乏特效的治療方法,目前以綜合治療為主,當前常采用的方法有如下幾種。

  2.1  手術治療和放射治療  對于孤立性硬化性骨質破壞或漿細胞瘤病灶需要侵入性治療-手術切除或伴以放射治療,也可單純放射治療,其癥狀既可明顯緩解,甚至治愈,但有的病例可再度出現新的骨病灶,最終而導致本征相關癥狀復發。

  2.2  化療  有多發性骨病變的POEMS綜合征患者的治療方案與多發性骨髓瘤相近,需多種藥物聯合化療,目前普遍采用免疫抑制劑和細胞毒性藥物治療,包括氮芥、馬利蘭、強的松、瘤可寧、環磷酰胺、苯環氨酸等,也可輔以髓外照射漿細胞瘤,大部分患者的癥狀和體征可得以明顯的改善,近期療效明顯,特別是肢體麻木、疼痛、無力、周圍性水腫等,但長期療效欠佳。化療持續多久為宜,有待進一步探討。

  2.3  自體外周血干細胞移植  Jaccard[3]對5例多發骨質破壞或骨髓浸潤的POEMS綜合征患者應用大劑量化療(high-dose therapy,HDT)后再進行自體外周血干細胞移植,結果顯示患者的漿細胞增殖明顯受到抑制,患者的癥狀,包括神經病變等均有所改善。但HDT聯合自體干細胞移植是否能作為POEMS綜合征的主要治療方法仍有待進一步研究[4]。Hogan等[6]在對患者進行153Sm-EDTMP放療后,再進行HDT聯合自體外周血干細胞移植,患者的臟器腫大和皮膚改變等癥狀有所改善,而神經病變,無論是臨床表現,還是肌電圖檢查發現其電生理指標均都有改善。由此提示當傳統治療方法無效時,也許可以考慮采用自體外周血干細胞移植等方法治療POEMS綜合征[4]。Angela等[2,7]認為外周血干細胞移植會有全血細胞反應和周圍神經系統病變的改善,但是與操作過程可能相關的高病死率仍然是需要后期研究證實。Rovia等[4]認為對于免疫抑制劑不敏感的患者,應用自體造血干細胞移植的療法,可使患者的臨床癥狀明顯改善。

  2.4  血漿置換術  沈鳴九等[8]報道1例患者經血漿置換治療后,臨床癥狀明顯改善,血IgA水平,血雌二醇和泌乳素水平等均有下降趨勢。但隨后患者的血IgA水平再次顯著升高,再次治療后其有降低趨勢,但未降至正常,臨床癥狀再度好轉。血漿置換術能在某種程度上改善癥狀,尤其早期治療可獲得較好的近期療效,但其遠期效果欠佳。

  2.5  Tamoxifen治療  Harding等[9]報道1例對放療和化療均耐受的患者加用Tamoxifen后,臨床癥狀發生戲劇性變化,肌力明顯改善,生活能自理,其具體作用機制不詳,目前認為可能與其抗腫瘤作用相關,但其具體療效及作用機制有待研究。

  2.6  細胞因子拮抗劑  Hashiguchi等[10~14]報道POEMS綜合征患者血清和血漿VEGF含量與正常人有顯著性差異,另外VEGF源自血小板,是血小板在生理刺激下黏附聚集于血管壁后釋放的。因而阻斷VEGF過高表達或降低VEGF活性可能有助于改善POEMS綜合征患者的癥狀。隨著對細胞因子在其發病機制中的重要性逐步認識,對細胞因子進一步研究及對細胞因子拮抗劑的生物學和臨床研究有望為POEMS綜合征的診治開拓廣泛的前景[13,14]。而如以前文獻中所提及的治療方法如紫外線照射自體血回輸、球蛋白輸入、自血光量子療法等目前未見可靠的療效報告[1~4]。

  3  POEMS綜合征的病程和預后

  POEMS綜合征的病程多數呈慢性經過,若能獲得早期診斷及時治療,部分病人可達到長期穩定癥狀、控制病情發展的目的。Angela等[2,7]研究顯示放療1個月后患者的皮膚癥狀開始改善,3~6個月后神經系統癥狀才有所緩解。POEMS綜合征的病程和預后,取決于伴發疾病的性質和患者的具體狀態等因素。目前的研究認為自首發癥狀起,患者的存活時間平均33個月(范圍6~84個月),但個別患者可生存156個月[1~8]。Angela等[2,7]研究顯示99例患者的平均生存時間可以達到165個月,杵狀指和水腫、積液或腹水對患者的預后有一定的影響,伴有杵狀指的患者平均生存時間為31個月,伴有水腫、積液或腹水的患者的平均生存時間為79個月。伴發孤立性漿細胞瘤或髓外漿細胞瘤的患者,經手術切除漿細胞瘤配合適當治療后可獲完全緩解,而伴發多發性骨髓瘤、巨球蛋白血癥或原因不明的POEMS綜合征患者,雖經綜合治療,但很難達到完全緩解,近期療效尚可,遠期療效仍欠佳。POEMS綜合征的死亡原因主要與全身衰竭或多發性周圍神經病有關,心肺衰竭和感染是本征最常見的死因,包括日益惡化治療無效的胸水、腹水、心包積液導致的呼吸衰竭、心力衰竭及凝血功能異常導致的血栓、彌漫性血管內凝血、長期使用糖皮質激素和免疫抑制劑引發的感染,而骨髓瘤并不是POEMS綜合征的常見死因。

  綜上所述,目前認為POEMS綜合征多與漿細胞病變有關,對周圍神經系統、內分泌系統、骨骼、網狀內皮系統和免疫造血系統破壞而引起多系統病變, 故易被誤診為結締組織病、多發性骨髓瘤、Addison 病、Guillain Barre綜合征、甲狀腺功能減退、甲狀腺肌病、糖尿病末梢神經炎等而貽誤治療時機。因此, 診斷上應認真分析臨床特征及輔助檢查結果以此進行鑒別診斷。目前對POEMS綜合征患者以綜合治療為主,包括手術化療、放療、血漿置換等治療,放療和化療仍是目前最有效的治療手段,近期療效尚可,遠期療效欠佳。不過隨著對細胞因子及其結抗劑的生物學及應用研究的深入,有望為POEMS綜合征開拓廣闊的前景。

  【參考文獻】

  1  Nakanishi T.Crow-Fukase syndrome: a study of 102 cases in Japan. Neurology, 1984,34:712-716.

  2  Angela D, Kyle RA,Lacy MQ,et al. POEMS syndrome: definitions and long-term outcome. Blood,2003,101:2496-2506.

  3  Jaccard A.High-dose therapy and autologous blood stem cell transplantation in POEMS syndrome.Blood,2002,99:3057-3059.

  4  Rovia M.Dramatic improment of POEMS syndrome following autologous haematopoietic cell transplantation. British Journal of Haematol,2001,115(2):373.

  5  俞麗云.POEMS綜合癥八例臨床分析.中華內科雜志,1994,33:611.

  6  WJ Hogan.Successful treatment of POEMS syndrome with autologous hematopoietic progenitor cell transplantation. Bone marrow transplantation,2001,28:305-309.

  7  Angela D.periphral blood stem cell transplantation(PBSCT)in patients with POEMS syndrome.Autologous transplantation,2001,98:319b.

  8  沈鳴九.血漿置換術治療POEMS綜合征附1例報告.中國實用內科學,1994,14(2):94-95.

  9  Harding AE.A Letter to the editor.Improvement in the POEMS Syndrom after administration of tamoxifen. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry, 1992,55: 71-76.

  10  T Hashiguchi. Highly concentrated vascular endothelial growth factor in Crow-Fukase syndrome. Muscle & nerve,2000,1051-1056.

  11  Kawano M. Autocrinc rcgulation and essential requirment of BSF-21/IL-6 for human multiple myeloma.Nature,1988,83:322.

  12  Martin Soubrier. Growth factor and proinflammatory cytokines in the renal involvement of POEMS syndrome. American Journal of Kidney Diseases,1999,34:633-638.

  13  Gherardi RK. Overproduction inflammatory cytokines imbalanced by their antagonists in POEMS syndrome. Blood,1996,87:1458-1465.

  14  Soubrier M. Growth factors in POEMS syndrome: evidence for a marked increase in circulating vascular endothelial growth factor. Arhritis Rheum,1997,40:786-787.

  (編輯:李  令)

  作者單位:100730 北京,中國醫學科學院協和醫科大學,北京協和醫院內分泌科

 


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