摘要: 【摘要】 目的 探討靜脈注射用丙種球蛋白治療新生兒溶血病的作用機制及臨床效果。方法 將106例新生兒溶血病的患兒隨機分為兩組即靜脈注射用丙種球蛋白(IVIG)組和對照組，對照組給予常規治療，IVIG組在上述治療的基礎上給予靜脈注射用丙種球蛋白,觀察血清總膽紅素及間接膽紅素的動態變化，血清高峰期膽紅素值、黃疸消退時......
【摘要】 目的 探討靜脈注射用丙種球蛋白治療新生兒溶血病的作用機制及臨床效果。方法 將106例新生兒溶血病的患兒隨機分為兩組即靜脈注射用丙種球蛋白(IVIG)組和對照組，對照組給予常規治療，IVIG組在上述治療的基礎上給予靜脈注射用丙種球蛋白,觀察血清總膽紅素及間接膽紅素的動態變化，血清高峰期膽紅素值、黃疸消退時間、住院天數、血紅蛋白、網織紅細胞、紅細胞的變化。結果 IVIG組血清總膽紅素及間接膽紅素較治療后較對照組明顯降低（P＜0.001）；IVIG組血清高峰期膽紅素明顯低于對照組（P＜0.001）；IVIG組血紅蛋白、網織紅細胞、紅細胞較治療前后無明顯改變（P＞0.05）；IVIG組治療后黃疸消退快（P＜0.01）,住院天數少（P＜0.01 ）。結論 IVIG治療新生兒溶血病：IVIG具有免疫封閉作用，能阻止溶血過程，可迅速降低血清膽紅素水平，阻止向膽紅素腦病的發展，縮短病程。
【關鍵詞】 新生兒；溶血病；靜脈注射用丙種球蛋白
Haemolytic disease of the newborn treated with IVIG，and to observe dynamic change of bilirubin and clinical meaning
WEI Xiu-qing,JI Shu-fen,ZHANG Jing-hua.
Women and Children Health Hospital of Mudanjiang City,Helongjiang 157032,China
【Abstract】 Objective To study the clinical effect of haemolytic disease of the newborn by using IVIG，the mechanism of action and curative effect.Methods Clinical observation on 106 patients with haemolytic disease of the newborn. They were randomly divided into IVIG group and control group. In control group，we used conventional treatment. On the basis of the control group,the IVIG group，we used continuously IVIG,and then observed dynamic change of the total serum bilirubin，and some changes in peak total biliurbin value，jaundice decreases time，days in the hospital，hemoglobin， reticulocyte， red blood cells.Results The total serum bilirubin and indirect bilirubin in IVIG group were lower than the control group(P＜0.001), the peak serum bilirubin in IVIG group was lower than the control group(P＜0.001). Hemoglobin,reticulocyte and red blood cells in IVIG group didn’t change markedly(P＞0.05) before or after treatment, jaundice decreased fast after treatment in IVIG group,days in the hospital were few(P＜0.01).Conclusion Haemolytic disease of the newborn treated with IVIG，it has immune and close use. It can prevent haemolytic procedure，and it can lower rapidly bilirubin levels,it can lower the peak serum bilirubin levels，and prevent leading to the development of bilirubin brain desease. and shorten course of treatment.
【Key words】 newborn；haemolytic disease；IVIG
新生兒溶血病是引起新生兒病理性黃疸的常見病之一，重者常合并膽紅素腦病，如不及時治療，可留有腦性癱瘓、聽力障礙、智力低下甚至危及生命，嚴重影響患兒的生活質量。根據新生兒溶血病的發病機理，本研究應用IVIG治療新生兒溶血病，以進一步探討IVIG的作用機制及治療效果，為IVIG治療新生兒溶血病提供客觀的理論依據。
1 資料與方法
1.1 一般資料 研究對象為2002年1月～2004年1月我院收治的106例新生兒溶血病患兒（ABO溶血病、Rh溶血病），均符合實用新生兒學［1］第二版診斷標準的新生兒溶血病，其中我院出生的62例，外院出生的44例，隨機分為IVIG組及對照組，IVIG組60例，對照組46例，均不伴有其他系統疾病的新生兒溶血病患兒。其中對照組：男/女（例）24/22，足月/早產（例）34/10，發病日齡（1.68±0.85）天，入院日齡（2.9±1.49）天，出生體重（2.7±1.42）kg，總膽紅素（286.8±59.5）μmol/L，間接膽紅素（256.8±56.4)μmol/L，血紅蛋白（161.7±2.24)g/L，紅細胞（4.72±0.89)×1012/L，網織紅細胞（0.46±0.081)%。其中IVIG組：男/女（例）34/26，足月/早產（例）49/11，發病日齡（1.51±0.95)天，入院日齡（2.62±1.56)天，出生體重（3.09±1.47）kg，總膽紅素（ 314.4±80.8)μmol/L，間接膽紅素（272.4±60.3)μmol/L，血紅蛋白（162.5±2.18)g/L，紅細胞（4.62±0.91)×1012/L，網織紅細胞（0.451±0.071)%。治療前兩組出生體重、胎齡、日齡、血清總膽紅素、間接膽紅素、血紅蛋白(Hb)、紅細胞（RBC）、網織紅細胞(HCT)經統計學處理差異無顯著性（P＞0.05）。
1.2 治療方法 對照組采用常規治療方法(1)光療：雙面光療，每日照射2次，每次6～8h，在照射期間給予核黃素5mg口服，注意補充水分。(2)茵梔黃注射液10ml加10%葡萄糖10ml靜點，每日1次。(3)口服酶誘導劑：苯巴比妥鈉5mg/(kg·d)分2次口服，尼可剎米100mg/kg·d，分3次口服。(4)白蛋白1.0g/kg·d加用5%～10%葡萄糖注射液20ml，靜脈滴注，速度為2～3滴/min，1次/d。IVIG組：在上述常規治療基礎上給予丙種球蛋白(IVIG)400mg/kg·d先用注射用水將瓶中凍干制品溶解至規定容積，加用5%～10%葡萄糖注射液20ml，靜脈滴注，速度為2～3滴/min，連續用藥3天。
1.3 統計學方法 實驗數據用平均數±標準差（x±s)，兩組患兒各指標的比較均采用t檢驗。
2 結果
2.1 兩組治療后血清膽紅素值的動態變化 兩組患兒用藥后24h、48h、72h血清總膽紅素和間接膽紅素值明顯下降，IVIG組較對照組下降明顯，差異有非常顯著性（P＜0.001），見表1。
表1 兩組治療后血清總膽紅素及間接膽紅素的值的動態變化 （略）
2.2 兩組治療后高峰期總膽紅素、間接膽紅素比較 IVIG組于治療后高峰總膽紅素及間接膽紅素明顯低于對照組，兩組相比差異有顯著性（P＜0.01），如表2。
2.3 兩組治療前后血紅蛋白（Hb）、紅細胞（RBC）、網織紅細胞（HCT）的變化 IVIG組治療前后Hb、RBC、HCT無明顯變化，兩者比較差異無顯著性（P＞0.05），既IVIG組治療后無明顯溶血。而對照組治療后Hb、RBC、HCT有明顯變化，治療后各值明顯降低，說明了仍有溶血存在，兩組治療前后比較，差異有顯著性（P＜0.01)，見表3。
表2 兩組高峰期總膽紅素及間接膽紅素的值 （略）
表3 兩組治療前后Hb、RBC、HCT變化 （略）
2.4療效IVIG組皮膚黃疸消退時間為(4.77±1.48)天,住院天數(6.85±1.39)天；對照組皮膚黃疸消退時間(7.21±1.56)天，住院天數(11.56±1.68)天。皮膚黃疸消退時間IVIG組較對照組縮短了2.44天，住院天數IVIG組較對照組縮短了4.71天，兩組療效經統計學處理差異有顯著性（P＜0.01），說明了IVIG治療能縮短病程。
2.5 轉歸 IVIG組治療后療效明顯，無一例出現并發癥和后遺癥，無一例換血，治愈率100%。對照組并發心衰2例，膽紅素腦病1例，死亡1例，治愈率91.3％。
3 討論
新生兒溶血病是由于母嬰血型不合引起的同族免疫性溶血性疾病，是引起新生兒病理性黃疸的常見病因之一，重者常合并膽紅素腦病，其一旦發生，常留有腦性癱瘓、聽力障礙、視覺障礙、智力低下，嚴重威脅新生兒的生命和健康。新生兒溶血病發生的機理是由于胎兒由父親遺傳獲得母體所不具備的血型抗原，在胎兒紅細胞通過胎盤進入母體后，該血型抗原即刺激母體產生免疫反應并引起母體抗體應答(IgG)，這種抗體進入胎兒體內與胎兒紅細胞上的相應抗原結合，致敏的紅細胞在單核-吞噬細胞系統內遭受破壞而致溶血。溶血是通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒(ADCC)作用而發生的，其效應細胞屬大顆粒淋巴細胞中的K(殺傷)細胞，K細胞的Fc—IgG受體與致敏的紅細胞IgG抗體可導致紅細胞死亡及溶血。人類紅細胞已確定有多種受遺傳控制的不同抗原系統，其中有多個系統可發生新生兒溶血病，而以ABO、Rh血型系統血型不合引起的最常見。
目前，對新生兒溶血病的治療，多采用光療、肝酶誘導劑、白蛋白輸注等方法，嚴重病例采用換血療法，但換血療法操作程序復雜，無菌操作要求甚高，眾多基層醫院無條件開展此項工作。因此，尋求簡單而有效、適于基層醫院的治療方法是當前醫務工作者努力追求的目標。
IVIG用于兒科多種疾病的治療，但動態觀察IVIG治療新生兒溶血病血清膽紅素濃度的變化，國內外報道尚少。本文研究發現，IVIG組血清總膽紅素及間接膽紅素濃度于治療后24h、48h、72h顯著下降，其下降程度明顯高于對照組。表明IVIG與常規療法聯合應用，可較快降低患兒血清膽紅素水平，與國內外學者報道的結果一致［2～4］。并且發現IVIG組高峰期血清膽紅素值明顯降低，與對照組相比差異有非常顯著性，說明IVIG不但能降低血清膽紅素的水平，且可阻止患兒向膽紅素腦病的發展。IVIG與常規療法聯合應用治療新生兒溶血病，能夠降低血清膽紅素水平的機制，在于IVIG與常規方法在不同環節上消除或阻止血清膽紅素的生成。IVIG的明顯治療效果可能與以下因素有關：(1)大劑量IVIG經血液循環進入患兒體內后，通過廣泛與患兒網狀內皮系統的巨噬細胞上的Fc受體結合而起到封閉作用，從而阻斷患兒紅細胞破壞。(2)大劑量IVIG靜滴后可使新生兒血漿中的IgG迅速升高，可加快血型抗體在體內的清除。本文的研究結果顯示，IVIG組于治療前后血紅蛋白、紅細胞、網織紅細胞無明顯改變，也說明了這一點，即IVIG通過阻止紅細胞溶血，減少了紅細胞的破壞，從而降低血清膽紅素水平。
本文研究發現IVIG組黃疸消退時間、平均住院天數明顯短于對照組,有效率100％，療效明顯優于對照組。說明了IVIG是治療新生兒溶血病行之有效的方法。本文主張IVIG與白蛋白及光療等聯合治療新生兒溶血病療效更好，由于IVIG阻斷抗原、抗體反應，起到封閉作用，從而阻斷溶血過程，從一定意義上有“治本”作用，但由于IVIG只能阻斷溶血，不能降低體內已經產生了的膽紅素，所以臨床上應結合光療、白蛋白以發揮“標本兼治”效果，因而從理論上講，新生兒溶血病是使用IVIG的適應證，本研究治療組60例，無一例換血，無一例并發癥及后遺癥，而對照組并發心衰2例，死亡1例，膽紅素腦病1例，故IVIG治療新生兒溶血病是較理想的藥物。
關于IVIG臨床應用的安全性問題，總的不良反應發生率＜5%［5］，有學者認為在 3%～12%［6］，IVIG臨床應用的副作用，涉及以下幾個方面：(1)病原體的傳播：乙肝、丙肝等。(2)變態反應：呼吸困難、血壓降低、甚至死亡。(3)一般反應［7］：惡心、嘔吐、頭痛、寒顫、出汗、發熱、不安、肌痛、腹痛及心動過速等。(4)腎損害。本文病例中，無一發生上述不良反應，故使用IVIG安全性較高。
【參考文獻】
1 金漢珍，黃德民，官希吉.實用新生兒學.第二版.北京：人民衛生出版社，2001，654.
2 Rubo J，Wahn V.High-dose intravenous gammaglobulin in rhhaemolytic disease(letter). Lancet,1991,1:914.
3 Ergaz Z，A rad I. Intravenous immunoglobulin therapy in neonatal immune hemolytic jaundice. J Perinat Med，1993,21:183.
4 楊彩云.靜脈注射不同劑量丙種球蛋白治療重癥ABO溶血病48例療效觀察.中華圍產醫學雜志，2003,6(1):28.
5 巴德年.當代免疫學技術.北京：北京醫科大學與中國協和醫科大學聯合出版社，1989，826-831.
6 Van den Veyver I,Saade G,Lockett L，et al.The use of Kleihauer-Betke stain in pregnant patients with abdominal trauma. Am J Obstet Gynecol，1993,168:432.
7 American College of Obstetricians and Gynecologists. Prevention of Rho(D) Isoimmunization. Washington,DC:American College of Obstetricians and Gynecologists.Technical Bulletin,1984，79.
(編輯：宋 冰)
作者單位：157032 黑龍江牡丹江，牡丹江市婦產兒童醫院
