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介入治療聯合高頻熱療治療晚期大腸癌的臨床研究*

來源:中華醫學研究雜志 作者:汪志良,高麗娜,曹軍,范穎,吳玲,楊雅 2006-8-19

摘要: 【摘要】 目的 評價介入治療聯合高頻熱療治療晚期大腸癌的臨床價值。方法 32例大腸癌于3次高頻熱療后行動脈灌注化療一次,隨后再行5次高頻熱療。間隔4周重復上述治療,6~8次為1個療程。6個月和58%,是傳統治療方法的2倍。...


  【摘要】  目的  評價介入治療聯合高頻熱療治療晚期大腸癌的臨床價值。方法  32例大腸癌于3次高頻熱療后行動脈灌注化療一次,隨后再行5次高頻熱療。間隔4周重復上述治療,6~8次為1個療程。結果  隨訪1~3年,本組中位生存期、平均生存期和一年生存率分別為12.5個月、15.6個月和58%,是傳統治療方法的2倍。結論  動脈灌注化療結合高頻熱療應用到晚期結腸癌的治療安全有效,不增加不良反應等優點,在晚期大腸癌的綜合治療中值得借鑒應用。

  【關鍵詞】  介入治療;高頻熱療;晚期大腸癌

  The study of the combination interventional chemotherapy and high-frequency hyperthermia for treating late stage colorectal carcinoma

  WANG Zhi-liang,GAO Li-na,CAO Jun,et al.

  Department of Interventional Radiology,Shanghai Dahua Hospital,Shanghai 200237,China

  【Abstract】  Objective  To investigate the clinical values of preoperative arterial infusion chemotherapy and high-frequency hyperthermia for treating late stage colorectal carcinoma.Methods  32 patients with late stage colorectal carcinoma were treated 3 times by synergetically radiofrequency heat therapy before cured with interarterial chemotherapy (IAC) for achieving better efficacy.The left 5 times high-frequency hyperthermia were performed 3 dacys after.Treatment was administered for 6~8 courses every 4 weeks for each patient.Results  Follow up 1~3 years,middle survival rates,average survival rates and 1 year survival were 12.5 months,15.6 months and 58%.It was double than traditional methods.Conclusion  High-frequency hyperthermia combined with interventional chemotherapy is effective in the treatment of advanced colorectal cancer tighter with no obvious side efects.

  【Key words】  interventional therapy;high-frequency hyperthermia therapy;late stage colorectal carcinoma

  大腸癌包括結腸癌和直腸癌,是我國常見惡性腫瘤之一,并呈明顯上升趨勢,女性有可能超過胃癌成為第一位癌腫,而男性則居肺癌、胃癌之后成為第三位癌腫。目前主要治療方法為外科手術,但術后40%~70%的有復發轉移,經動脈灌注化療在大腸癌治療中的應用,顯著提高了療效[1]。近年來高頻透熱療法是一項新的治癌技術,被認為是手術、放、化療、免疫療法后的第五種治療手段。我們擬將動脈灌注化療結合高頻熱療應用到晚期結腸癌的治療中,以期達到提高治療效果的目的。

  1  資料與方法

  1.1  一般資料  本組32例,其中男18例,女14例;年齡42~68歲。左半結腸直腸癌20例,右半結腸癌12例。均經結腸鏡檢查或手術病理證實,TNM分期Dukes C期以下,預計生存期超過3個月。血常規、肝腎功能檢查均屬正常范圍。

  1.2  熱療方法  采用國產和佳HG-2000型高頻熱療機,所有病例均行高頻熱療,每周2~3次,每次60~90min,高頻熱療次后行介入治療,隨之再行高頻熱療5次,間隔4周后重復上述治療,6~8次為1療程。

  1.3  介入方法  采用Seldinger技術插管,送至腸系膜上下動脈DSA造影,了解腸系膜上下動脈的解剖結構,以便進一步選擇化療藥物灌注的靶血管,回盲部插入腸系膜上動脈,回結腸支、升、橫結腸癌分別插入腸系膜上動脈的右、中動脈支,降結腸、乙狀結腸、直腸上段癌可將導管插至結腸左動脈,直腸中、下段及肛門惡性腫瘤應行雙髂內動脈插管,并避免在腸系膜上動脈開口灌注化療藥物,因為其可對正常小腸造成嚴重損害。血管造影滿意后,固定導管,將患者送至高頻熱療室,將熱療部位定位于腫瘤部位,局部加溫,至局部溫度升至43℃半小時后,注入5-FU 1000mg;CDDP 80~120mg;MMC 10~20mg。

  1.4  藥物選擇  各類不同抗癌藥物在高溫條件下的作用機制可能各異,與高熱并用所產生的綜合抗癌效應也可能有所差別,所以我們必須選擇相乘和相加作用的藥物[2]。(1)代謝拮抗藥:溫熱一般對代謝拮抗藥無明顯增強作用,但5-FU例外,此藥對胸苷酸合成酶起抑制作用,從而顯示其細胞毒性,是時間依賴性藥物,但在溫熱時引起腫瘤組織內血流pH值,缺氧等整體變化,使其抗癌效應顯著增強。(2)抗瘤抗生素:如MMC。其協同機制是因為溫熱阻礙了藥物損傷后的修復,高熱時細胞膜的通透性增大,合并高熱42℃有相乘作用。(3)順鉑:順鉑的溫熱合并效應和烷化劑性能相似,在39℃~41℃就有一定的增強作用,在43℃時更明顯,高溫時交聯增加可能是由于膜通透性的改變或DNA對藥物的敏感性增加,也可能由于高溫引起的順鉑與DNA結合能力增加所致[2]。

  2  結果

  因大腸癌發生于空腔器官,單純以Muller標準即腫瘤大小評價難以準確評價治療效果。因此評價標準要包括生存狀況和腫瘤病灶改變。(1)癥狀和體征:疼痛,體重,食欲,腹部包塊等情況好轉,本組臨床癥狀緩解率達92.4%。(2)生存期:本治療組中位生存期、平均生存期和1年生存率分別為12.5個月、15.6個月和58%。與靜脈化療組比較,其平均生存期延長了2倍。(3)生化指標:檢測患者血CEA等腫瘤指標的變化,均明顯下降,并可動態觀察病情。

  3  討論

  大腸癌未經治療預后極差,其中位生存期和平均生存期僅為3.8和6個月,一年生存率為11%,全身靜脈化療的年生存率為31%[3]。對進展期大腸癌采用熱療加化療,其最大優點是(1)降低腫瘤分期;(2)提高手術切除率;(3)降低晚期局部復發率;(4)提高生存期。腫瘤組織具有熱敏感性,與正常組織細胞具有不同的溫度耐受性[4]。它的血管豐富,管壁發育不良,血流緩慢,(尤其導管插入部分阻斷血流),加熱后腫瘤內血流量更為減少可致腫瘤組織內環境改變、缺氧、pH值下降,從而損傷腫瘤組織細胞。研究表明,腫瘤組織細胞在43℃即出現不可逆損害。使其對熱療的敏感作用遠較正常組織為高,同時溫熱可使藥物作用增強3~10倍[5]。

  大量實驗顯示:(1)動脈插管化療,藥物以最短的途徑進入靶器官,藥物進入靶器官前與血漿蛋白結合少,可使腫瘤區域的藥物濃度較全身靜脈給藥高數倍甚至數十倍。另外介入治療是將高于常規劑量的化療藥物注入腫瘤的血管區,因此,大腸癌為介入治療時腫瘤區域濃度明顯高于常規全身化療。同靜脈化療相比較,藥物效價高2~20倍,療效高4~10倍[6]。(2)相互作用抑制了溫熱和藥物引起的腫瘤細胞損傷的修復,例如熱能夠抑制藥物引起的DNA損傷的修復和DNA的合成。抑制化療后腫瘤細胞的復活。(3)溫熱能促進化療藥物與癌靶細胞結合,并使其活性增加,也可以增強細胞膜的通透性,有利于化療藥物滲入腫瘤細胞內,促進抗腫瘤藥物的吸收,增強對癌細胞的殺傷作用。(4)相互加強作用效果,如溫熱增加腫瘤細胞缺氧,使pH值降低,從而增強某些藥物在低pH環境下的活性等。實驗表明環磷酰胺、順鉑等化療藥物的細胞毒性在溫度從生理溫度上升時就會不斷增加。順鉑在37℃以上時,隨著溫度的升高,其殺傷癌細胞的能力便顯著增加[7,8]。(5)溫度高于43℃時可對組織產生細胞毒作用,其主要靶區為細胞膜,使膜蛋白結構發生變化,使Ca2+和H+流入細胞量增加,產生細胞毒作用。高頻透熱與化療并用,可以提高腫瘤內的藥物濃度,增強藥物的抗癌效應,同時可以降低未加熱正常組織的毒性作用,還有助于防止和推遲耐藥性的產生。
綜上所述,將動脈灌注化療結合高頻熱療應用到晚期結腸癌的治療中,它兼具了介入,化療和熱療的優點,既可以增加局部藥物濃度(首過效應),減少副作用,又可以發揮高溫對化療的增敏作用,治療作用,達到延長患者生存期,緩解臨床癥狀,提高生存期生活質量的目的,值得大力推廣。

  【參考文獻】

  1  李天曉,樊青霞,王瑞林.惡性腫瘤介入治療學.鄭州:河南醫科大學出版社,2001,281.

  2  吳金民,趙昌峻 .實用腫瘤治療手冊.杭州:浙江科技出版社,2000,161-162.

  3  單鴻,羅鵬飛,李彥豪.臨床介入治療學.廣州:廣東科技出版社,1997,105-107.

  4  李鼎九,胡自省,鐘毓斌.腫瘤熱療學.鄭州:鄭州大學出版社,2001,392-395.

  5  張洪新,王執民,郭衛平,等.介入性熱化療與介入性化療治療中晚期肝癌的療效對比.第五屆全國介入放射學學術大會論文集,2002,157-158.

  6  袁建華,趙仲生,鄧高里.介入聯合手術綜合大腸癌的臨床應用.介入放射學雜志,2003,12:346-347.

  7  Cho HK,Lush RM,Barlett DL,et al.Pharmacokinetics of cisplatin administered by continuous hyperthermic peritoneal perfusion (CHPP) to patients with peritoneal carcinomatosis.J Clin Pharmacol,1999,39:394-401.

  8  Urano M,Kuroda M,Nishimura Y.For the clinical application of thermochemotherapy given at mild temperatures.Int J Hyperthermia,1999,15:79-107.

  (編輯:守  中)

  *基金基目:上海市徐匯區衛生局立項(SHXH2005106)

  作者單位: 200237 上海,上海市大華醫院介入科


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