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急性冠脈綜合征的研究進展

來源:中華醫學研究雜志 作者:徐大立,陶以嘉,劉穎 2006-8-19

摘要: 標準治療方案應包括抗缺血治療、抗血小板和抗凝治療。抗缺血治療。抗血小板和抗凝治療 急性冠脈綜合征(ACS)是冠狀動脈(CA)粥樣硬化斑塊不穩定為基本病理生理特點,以急性心肌缺血為共同特征的一組綜合征[2],包括 不穩定心絞痛(UAP)、無ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)和ST段抬高心肌梗死(STEMI)。UAP特別是MI后UAP的發病機制......


    【摘要】  急性冠脈綜合征是冠狀動脈粥樣斑塊破裂導致冠狀動脈血流減少引起可危及生命的急性心肌缺血綜合征。包括不穩定心絞痛、無ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死。而直徑狹窄< 50%的冠狀動脈不穩定軟斑塊病變的風險可能更大,因此臨床上重視或識別和早期積極干預該類斑塊的穩定性對于臨床預后的積極性極為重要。標準治療方案應包括抗缺血治療、抗血小板和抗凝治療。

  【關鍵詞】  急性冠脈綜合征;不穩定斑塊;抗缺血治療;抗血小板和抗凝治療

    急性冠脈綜合征(ACS)是冠狀動脈(CA)粥樣硬化斑塊不穩定為基本病理生理特點,以急性心肌缺血為共同特征的一組綜合征[2],包括 不穩定心絞痛(UAP)、無ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)和ST段抬高心肌梗死(STEMI)。UAP特別是MI后UAP的發病機制與血栓形成,CA不完全阻塞或斑塊破裂誘發[1]。CA狹窄>70%是有意義的,但若僅關注有顯著狹窄的病變則是不正確的,而相當一部分狹窄<50%病變,一般不引起勞力性心絞痛(AP)發作,但是這些病變發生軟斑塊的破裂危險性甚至超過了少數嚴重狹窄的病變,MI可能更常起源無嚴重狹窄的病變。軟斑塊由脂質池、纖維帽分泌膠原纖維和彈性纖維的平滑肌細胞和炎癥細胞組成。纖維帽由單層平滑肌組成,炎癥細胞(T-淋巴細胞)和侵入的平滑肌細胞可以使之變薄,并部分腐蝕。 斑塊內穩定性有脂質池的重量、纖維帽的厚度和炎癥細胞的數量決定,由于直徑狹窄<50%CA病變的風險可能更大,最新的薈萃資料也顯示,僅有14%急性冠脈事件存在70%以上的CA狹窄,而越來越多的研究表明CA粥樣軟斑塊內的炎癥反應是使CA內不穩定斑塊的形成和破裂,并在此基礎上發生細胞成分的活化且介導血栓的形成是大多數ACS發生的主要原因[3]。因此冠心病(CAD)臨床表現主要與CA內斑塊的生物學特性有關[4]。嚴重臨床事件的發生是由于病變斑塊由穩定性轉為不穩定性造成的,而急性炎癥反應在此過程中起了關鏈作用。AMI和UAP對比研究,顯示更多為軟斑塊,以混合性軟斑塊為主,約60%以上ACS患者,缺血CA內斑塊為脆性斑塊,CA局部高敏性,受冷加壓因素交感興奮時,CA某局部平滑肌高度激惹性,軟斑塊易受局部血流變化影響,CA易在痙攣基礎上血小板聚集或破裂造成急性病變,發生UAP、HF癥狀或AMI、心臟破裂,猝死(SCD)而后患無窮[5];另30%~40%ACS患者,CA病灶性質為:(1)內膜增厚,尚未形成斑塊;(2)慢性狹窄的較大斑塊;(3)偏心、向心斑塊存在;(4)痙攣激發試驗陽性率減低。這部分病灶破裂可能性不大,主要內皮功能損害導致ACS的機制。因此不穩定斑塊平時并不造成供血受限,很可能是CA病變具有特發性或不可預測性病變或易變性的基礎。事實上,AMI病例的一半先有UAP,UAP 1個月發生AMI約5%,幾個月內發生AMI約16%~25%[5]。因此對不穩定斑塊的治療,不使之進一步演變為AMI,這是防治的核心和最終意義所在。

  UAP/NSTEMI是一組可危及生命的重要綜合征,是急診醫療和住院的主要原因之一。早期識別高危患者并進行積極干預,可以減少UAP/NSTEMI病人發生心臟損害與死亡的危險[2,6]。ACS特點[7]:(1)斑塊存在著復雜CA狹窄;(2)斑塊的破裂;(3)新鮮的血栓形成;(4)斑塊的炎癥反應明顯(或炎癥和/或感染)以及動力性阻塞(冠脈痙攣或收縮),以及繼發性UAP,它們之間往往互相關聯[8]。STEMI在大約90%患者中是CA血栓的結果,NSTEMI是由于CA狹窄處的非閉塞性血栓所致,約2/3MI其斑塊所在處的基礎CA狹窄<50%,炎癥在斑塊破裂的發生過程中起了主要作用。

  1  診斷

  ACS患者的危險評估,PRAIS-UK前瞻性注冊研究表明,年齡>70歲的UAP/NSTEMI患者死亡和新發MI的危險是年齡<60歲患者的3倍,且高齡病人,AP表現常常不典型,ACOTIP研究發現,高齡、男性、出現胸部或左臂疼痛以及胸痛或壓迫感為主要癥狀者,急性心肌缺血的可能性高[2]。高危因素還包括女性、糖尿病(DM)、高血脂高血壓病史、既往有MI史、有左心室收縮功能障礙或AMI并發心衰(HF)患者。早期識別ACS主要依靠癥狀和既往史,對于擬診為ACS的患者應迅速進行初步評估。最重要的是快速識別需要立即進行再灌注治療的AMI病人,識別其他潛在的可能導致SCD的原因。一旦診斷為AMI應按照AMI有關指南進行治療[8]。

  1.1  UAP的診斷 

  根據AP的時間和強度,加拿大心血管病學會(CCS)對UAP進行了分類:(1)靜息AP;(2)初發AP;(3)惡化AP。當反映心肌壞死的標記物濃度在正常范圍以內(正常人群及界限的99百分位)時,無ST段抬高的ACS就可以診斷為UAP[2]。

  1.2  NSTEMI的診斷 

  NSTEMI是與UAP密切相關、病因與臨床表現相似而心臟缺血程度不同的臨床情況。當心肌壞死標記物的濃度超過正常范圍時,無ST段持續抬高的ACS就應被診斷為NSTEMI。另外,NSTEMI出現的ECG ST段或T波改變可以持續存在,而UAP患者即使出現,通常也很短暫。因此,僅僅依靠臨床表現和ECG無法鑒別UAP/ NSTEMI,這也是往往將UAP和NSTEMI合并在一起討論的主要原因[2]。

  1.3  STEMI的診斷 

  典型所致劇烈胸痛持續時間>30min,ECG:MI早期僅有T波超極期改變,2個相鄰導聯上ST段抬高0.1mV,是診斷MI的高度敏感性指標(但亦見于LVH、WPW和心包炎)。新出現LBBB應高度懷疑MI的可能性。RVMI患者ST段抬高見于V4R導聯,敏感性約90%,特異性80%,后壁MI往往發V7~9導聯ST段抬高和心前區導聯ST段低[5]。

  1.4  心電圖 

  ECG不但有助于診斷CAD,還可以提供預后方面的信息。一過性ST段改變,癥狀緩解后又恢復正常,強烈提示急性心肌缺血并高度提示存在嚴重CAD。根據臨床表現擬診為ACS患者,如果胸前導聯出現顯著≥0.2mV對稱性T波倒置,高度提示急性心肌缺血,多由左前降支(LAD)嚴重狹窄所致,而非特異性ST段和T波改變(ST段抬高或壓低<0.05mV或T波倒置<0.2mV)意義相對較小。Q波≥0.04s表明曾經患過MI,對于診斷UAP的意義較小,卻高度提示存在嚴重CAD。胸痛患者即使ECG完全正常,也不能排除ACS。研究發現其中大約有1%~6%的患者最終被診斷為NSTEMI,4% 以上為UAP。PRA1S-UR前瞻性研究也表明,ECG有ST段壓低或BBB的UAP/NSTEMI患者死亡和新發MI危險較ECG正常者高5倍[9]。ECG異常的程度也可提供重要的預后信息。LIOYd-Johns等報道,在≥3個ECG導聯表現為ST段壓低和(或)ST段壓低≥0.2mV的心肌缺血者,診斷為急性非Q波MI(NQMI)的可能性增加3~4倍。TIMI Ⅲ注冊研究表明,ST段變化≥0.05mV的患者,1年后其死亡或新發MI的發生率為16.5%,而孤立性T波改變者為6.8%,無ECG改變者為8.2%[2]。

  1.5  心臟標記物 

  CK-MB一直是評估的主要血清標記之一[9]。NSTEMI伴有CK-MB升高的患者,高達25%的將演變為Q波MI,75%為非Q波MI。因而一直將CK-MB被視為具有診斷相對特異性高的心肌標記物,然而CK-MB在健康人群血清中可呈低水平,而且在骨髂肌嚴重損害時也可增高,因而實際上CK-MB缺乏絕對的心臟特異性。測定CK-MB的同工酶(或亞型)有助于診斷極早期(4h以內)MI。心肌僅存在CK-MB2亞型,而血漿中測為CK-MB1。與常規檢測CK-MB相比,應用其亞型指標(CK-MB2>1U/L和CK-MB2/CK-MB1>1.5)可以提高6h以內AMI診斷敏感性,但其檢測條件要求較高。肌鈣蛋白T(cTnT)和肌鈣蛋白I(cTnI)心臟特異性高,并具有較高的識別心肌壞死的敏感性。研究發現,在CTn陽性而CK-MB陰性的病人中,存在局灶性心肌細胞壞死(即微灶梗死),說明CTn識別心肌壞死的敏感性較高。據估計,在無ST段抬高的靜息性胸痛中,約有30%因無CK-MB升高而被診斷為UAP,而當測定CTn時,部分患者被診斷為NSTEMI。CTn 4h敏感性33%~49%,12h達98.2%,CTn于MI后12~48h峰值,歷時5~15天回歸正常[5]。因此,CTn對發病早期(6h以內)的心肌壞死敏感性較差,若6h以內測定結果為陰性,應在癥狀發作后8~12h再次檢測。CTn對于ACS病人預后評估價值較高,其定量測定結果與ACS病人死亡危險呈線性相關。據報道,在CTn增高的病人中大約有30%~40%CK-MB正常[37]。在無ST段抬高、CK-MB正常的病人中,cTnT和cTnI可用于識別死亡危險增高的病人。微灶MI的檢出反映出斑塊的不穩定性,其危險性較高[2]。目前,CTn已可在床旁快速(15~20min內)進行定性檢測,成為早期診斷、快速干預和預后判斷的重要工具。Stubbs等評估了入院時cTnT水平對MI患者的預后意義,共入選240例,結果發現,cTnT異常患者預后不良。Obman等研究根據cTnT水平對急性心肌缺血作危險分層,共入選801例,GUSTOⅡa試驗的患者,其中72%有MI,cTnT升高可伴有30天病死率增加3倍。總的來講,病死率最高的預測因素有:cTn升高、ECG改變,如ST段改變或T波倒置以及CK-MB。在將這三種因素整合在一起的模型中cTnT仍具有預測價值。據報道:入院時cTnT陽性30天病死率為10%,入院后8~16h陽性者30天病死率為5%,入院后cTnT陰性者30天病死率為0。CTnT預測:在就診24h內陽性者60天病死率為17.4%,而陰性者60天內病死率為 2.9%。適當應用低分子肝素(LMWH)可使病死率降低48%,血小板GPⅡb/Ⅲa抑制劑、他汀類藥、ACEI或血管造影處理后,病死率可顯著下降[5]。

  2  治療

  對ECG發現ST段抬高的患者,應評估即刻再灌注治療的可能性和必要性,并按有關AMI的處理指南進行治療[8]。對于ECG無ST段抬高的患者,應進一步觀察或住院。對于UAP/NSTEMI癥狀復發和(或)ECG伴ST段變化或心臟標記物為陽性的血流動力學穩定者,應收住院并按急性心肌缺血處理流程進行處理[2],并盡快作出有關藥物治療、冠狀動脈造影和血運重建的決策。對于高危ACS患者,應立即開始標準治療,早期治療目的主要包括:立即緩解心肌缺血、預防嚴重不良后果(死亡、MI或再MI)。ACS的預后呈高度的時間依賴性,采取合理的早期干預策略對改善預后具有十分重要的意義。除一般治療(如臥床、吸氧、鎮痛、心電與缺血監測等)外,藥物治療應包括系列的抗缺血治療、抗血小板和抗凝治療以及(或)血運重建術。

  2.1  抗缺血治療

  2.1.1  硝酸鹽類 

  鑒于病理生理和大量非對照研究結果,臨床上仍廣泛使用硝酸甘油(GIN)靜滴可限制MI范圍(MIS)和有可能改善UAP預后以及緩解持續性胸痛。研究證實了晨醒時間相關的AP發作高峰以及其發作的晝夜規律,可選擇異樂定○R50達到最佳防治效果,又避免了耐藥性。即使在合用β阻滯劑(BABD)、ASA或ACEI情況下,能良好耐受,對UAP、HF仍是安全的。有文獻報道突然停用GIN常導致心肌缺血加重,因而應分階段逐步減少用量。

  2.1.2  嗎啡 

  除鎮痛抗焦慮外,其血流動力學效應對UAP/NSTEMI有益,這包括擴張周圍血管和擴張CA,改善心肌供血而又不降低左室充盈壓,對缺血性胸痛和泵衰患者受益,加上中樞性減少和防止呼吸過快效應,降低心律失常(VA)、降低心肌酶峰且能提高改善重復缺血/再灌注缺血耐受性,縮小MIS。在AMI后急性關鍵時刻減少心臟的代謝需要,降低交成神經系統(SNS)張力和迷走神經作用等起至關重要的作用。但應注意低血壓和呼吸抑制等不良反應,對嗎啡過敏者可改用哌替啶。

  2.1.3  BABD 

  是最早被證實可降低MI后死亡率的藥物,可能發揮挽救生命的至關重要作用,降低MI的危險和緩解心肌缺血。ACS病人使用BABD可使UAP惡化為AMI的危險降低13%。高危以及進行性靜息性疼痛病人,應先靜脈使用,然后再改口服。中度或低度危險的病人應給予口服BABD。其劑量應是個體化,應強調的臨床BABD效應,即合理減慢心率,將UAP病人靜息狀態HR降至50次/min左右或中等運動后HR不>20次/min,有利于控制心肌缺血。綜合全部長期BABD的研究資料顯示,總死亡率減少20%,SCD的風險降低34%[10]。BABD縮小MIS的作用存在顯著的時限性,冠脈閉塞6h內MIS的50%既形成,閉塞12h形成75%,閉塞8~24h MIS幾乎形成100%[12]。加之惡性VA等也最常發生于起病數小時內,因此AMI發揮BABD作用最佳時間窗為起病4h內[12]。在他汀類藥基礎上合用BABD,可能進一步減慢動脈粥樣硬化病變的進程[13,14]。英國心臟協會認為,對于禁忌使用BABD的ACS患者,只要沒有心衰(HF)或左心室功能不全的證據,應給予一種減慢室率的鈣拮抗劑(CCB)以降低MI風險[16]。通常認為有BADA禁忌證MI患者(如老人、黑人、低EF、HF、COPD、肌酐升高、DM患者),同樣能夠得益于BABD治療[17]。有關急性CAD病人的試驗結果顯示,如果需要使用CCB,應優先選擇維拉帕米和硫氮酮(后者對伴肺充血和EF低患者有害)。CCB與BABA合用,對于緩解心肌缺血的療效優于任何一種藥物單獨使用,但應注意其不良反應[15]。

  2.1.4  ACEI 

  通過對SAVE、AIRE、TRACE研究進行匯總分析,并與CAPPICOR研究進行對比,發現ACEI與BABD合用可以顯著降低AMI患者死亡率。早期應用ACEI可降低死亡率20%~30%,降低血管病死率21%,再MI降低25%,需住院的嚴重性HF減少22%,MI復發后病死率降低32%[2,18]。ACEI具有抗動脈粥樣硬化核心作用,ACEI服用后6h AngⅡ下降,3個月后AngⅡ回升,6個月后反而更高,ACEI更重要的通過提高Ang1-7水平(作用RAS而血管可能抗增殖、抗血栓)以及減少緩激肽(BK)降解(作用KKS而血管舒張、NO、PGI和EDHF增加)而起抗缺血等多效應作用。AIRE試驗[16]旨在評估AMI后3~10天應用雷米普利能否降低HF患者的病死率,共入選2006例確診AMI且伴HF患者,用雷米普利組總病死率顯著降低,危險降低27%,SCD降低30%,MACE(死亡、嚴重HF、MI和卒中發生率)降低19%。AIREX試驗對入選603例AMI伴HF,用雷米普利降低死亡率36%。HOPE試驗[17]共入選9541例高危病例和EF40%患者,雷米普利10mg/d組使心源性死亡降低25%,MACE降低22%。MIUO-HOPE試驗亞組,入選3000例余,對DM-2降低危險50%,MACE降低25%,卒中降低33%,MI降低33%,血管死亡降低37%。顯示高親和力ACEI雷米普利組降低CAD的心血管風險(CVD)不受基礎治療影響,是唯一經FDA和中國國家食品藥品監督管理局批準可以預防高危人群心腦血管事件的ACEI,能顯著降低SCD率HF發生率及住院率、降低血管再通手術率而提前結束試驗,TOPd教授評價,ACEI仍是首選藥物,ELITEⅡ試驗表明,特別AMI中ACEI仍是首選治療藥物。顯示雷米普利強有力證據和減少全球每年100萬例致死和非致死的過早死亡事件(每年預防40萬過早死亡,60萬非致死事件),而HOPE研究在全球的巨大影響。EUROPA試驗,對中危CVD病人,用培垛普利使總死亡率降低11%,PEACE試驗,對低危CVD病人,在綜合治療基礎上加用群多普利使總死亡率降低10%。對于AMI患者不主張ACEI與ARB聯合應用,對于病死率和病殘率沒有進一步下降。ARB不能替代被證實ACEI,ARB對CVD不具保護作用僅減少致殘率。因此對于MI后高危風險存活患者,治療應該應用ACEI的證實劑量。國際上所有的HF治療指南一致建議[19,20],ACEI需無期限、終生應用,必需告知病人,療效在數周或數月后才出現,即使癥狀未見改善仍可降低疾病進展的危險性,副作用可能早期就發生,但不妨礙長期應用。大多數病人能耐受90~100mmHg水平收縮壓,甚至80mmHg也不會出現低血壓癥狀。因此,在應用ACEI時不應該過分的考慮血壓的具體水平,只要病人不出現低血壓的癥狀,即可繼續應用。如不能耐受ACEI用它的替代藥物纈沙坦或坎米沙坦。

  2.1.5  他汀類藥 

  他汀類藥被用于CA病變的一級和二級預防,有效地降低CVD事件的發病率和病死率,還增加高脂血癥和正常血脂患者的生存率[21,22]。LIPID和CARE研究表明與安慰組相比,他汀類藥可降低MI患者全因死亡率。可減少內皮細胞ET-1的合成以及ET-1mRNA表達[10,23],具有抑制炎癥細胞向病變處遷移及抑制大量炎癥因子釋放,抑制平滑肌細胞增殖,促進斑塊穩定,抑制繼發血栓形成,改善內皮功能。具有抗炎作用、逆轉內皮功能失調、降低動脈粥樣硬化斑塊的脆性、抗血小板凝集和減少血栓等多效應。他汀類藥治療1個月內已開始出現對血管內皮的有益作用,增加NO、保護缺血、再灌注心肌,抑制細胞凋亡。阿托伐他汀80mg/d可使ACS患者顯著降低早期(16周)的復發性缺血性事件以及大部分需再次入院的有癥狀心肌缺血事件,治療12個月后可呈現顯著統計學差異。在治療1年后,可明顯降低P-選擇素、E-選擇素細胞間黏附分子-1的水平。這些前炎癥因子的下降表示內皮細胞激活狀態的降低[38]。他汀類藥通過減少脆性病變的脂質含量而增加斑塊的穩定性,逆轉病變,使斑塊內的膠原含量增加和蛋白分解活性下降,即他汀類藥多向性效應發揮著穩定ACS病變斑塊的作用。2003年AHA公布了強化降脂逆轉AS進度。AUIANCE結果,提示有效降低LDL-c,可阻止、逆轉AS的發展,可預防和緩解心肌缺血,改善心肌功能,并具有直接間接抗VA作用可使SCD危險下降20%[14]。2004年3月的PROVEIT試驗,雙盲4162例ACS患者,阿托伐他汀80mg/d、普伐他汀40mg/d歷時18~36個月,LDL-c降低<1.6mmol/L。表明對于ACS患者應及早足量應用他汀類藥,早干預、早獲益,充分干預、更大獲益。MIRACT試驗[24],對入選3086例亦證實ACS后24~96h應用阿托伐他汀80mg/d能夠顯著減少心肌缺血復發事件。AVERT研究[26],是迄今唯一比較他汀類藥與PCI(其中30%使用支架)的臨床試驗。341例單支或二支病變患者(平均狹窄程度80%),隨機分為atrovastation 80mg/d組與PTCA組。PTCA組中也有75%的病人接受較小劑量他汀類藥治療。18個月后,PTCA組病人的AP分級明顯改善。令人吃驚的是Atrovastation組的缺血事件反而更低(13%vs 21%,P=0.048),再次出現缺血事件相隔的時間也更長(P=0.03)。上述結果表明,使用他汀類藥物強化調脂治療能減少單支或二支病變CAD的缺血事件,推遲或減少血管重建,至少等同或優于PCI療效。強化調脂6個月內的缺血事件明顯降低,可能與其穩定斑塊的作用有關。COURAGE試驗[25] 旨在克服AVERT試驗的缺陷,重新評價最佳藥物治療(包括ASA、BABD、他汀類藥和ACEI等)與PCI(包括支架術)的療效差異。他汀類雖能顯著防止CA粥樣硬化斑塊轉變為不穩定性,但不能阻止已經不穩定的CA斑塊或病變引起死亡、MI或需行PCI。不過應該指出的是,正是該試驗結果表明的那樣,UAP復發顯著減少則更嚴重的心肌缺血事件亦可能會減少,在ACS發作的早期應用他汀類藥物值得提倡[5]。他汀類藥大大減少ACS發病率,但并不是減少斑塊造成的狹窄,不一定使斑塊回縮、消退,而主要是使斑塊組成即斑塊性質發生改變。如纖維帽增厚、脂核變小、炎癥細胞浸潤減少,這也進一步提示斑塊的生物學特性而非斑塊的大小或狹窄程度決定著冠脈缺血事件的發生。在他汀類藥穩定斑塊治療基礎上包括使用ACEI、BABD、抗氧化劑、戒煙等治療,減少斑塊破裂和內皮損害,從而降低ACS發生,已成為臨床治療上重要策略。現階段已肯定,積極降低LDL-C對于CAD的防治至關重要。已有大量證據充分表明,他汀類藥是易損患者防治中能發揮良好的積極作用[27]。

  2.2  抗血小板治療

  2.2.1  腸溶阿司匹林(ASA) 

  多數認為小劑量ASA可能對UAP/NSTEM1無效,甚至還有增加出血的危險。根據現有資料開始使用ASA的劑量應為160~325mg/d(嚼碎服用,以便迅速達到治療血藥濃度水平),以后可用75~160 mg/d。ISIS-2試驗表明抗血小板治療后可明顯降低病死率23%,再MI和腦卒中發生率、血管性死亡等不良事件。但出現ASA抵抗達8%~40%而使其作用減退現象。

  2.2.2  氯吡格雷(clopidogned) 

  為第二代抗血小板制劑,需要數天才能達到最大療效。CAPRIE試驗表明對8000例新近發生MI患者應用和比較證實,氯吡格雷顯著優于ASA,且較安全副作用較小[28],可作為替代藥物或優先選擇。CURE試驗(2000年)則進一步證實兩藥合用對非Q波MI和UAP患者極其有益,其有益作用可在治療的數小時產生,并在1年的治療期間繼續持續,這就為聯合抗血小板治療的臨床應用提供了新的證據。

  2.2.3  血小板GPⅡb/Ⅲa受體抑制 

  為第三代血小板抑制劑,主要通過占據血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受體抑制纖維蛋白原結合而防止血小板聚集。有單克隆抗體阿昔單抗abciximal和非抗體復合物tirofiban、lamifiban、eptifibatide、Xemilofiban、lafmdafiban等。CAPTRE試驗[29]、PRISM-PLUS試驗[30]、PARAGON-B試驗[39]和PURSUIT試驗[31]等結果顯示,血小板GPⅡb/Ⅲa抑制劑能有效降低接受藥物治療的UAP/NSEMI急性期的事件發生率,該作用在接受PCI治療后還得到了加強[2]。多數GPⅡb/Ⅲa抑制劑主張與UFH合用,英國心臟協會建議,對于ACS的高危患者應給予至少4天的GPⅡb/Ⅲa抑制劑。伴有cTn增高的ACS患者,如果準備接受PCI并在使用UFH,應提前給予靜脈GPⅡb/Ⅲa抑制劑。盡管多個試驗均證實有增加嚴重出血的危險,但沒有一個試驗發現它能增加顱內出血。用藥期間應密切監測出血,并定期檢查血小板計數。

  3  抗凝治療

  3.1  UFH早期使用 

  可以降低UAP/NSTEMI病人的AMI與心肌缺血發生率。Theroux等研究表明,UFH可以降低MI的危險性88%,降低反復發作頑固性AP的危險63%,在UAP病人中,應用ASA和UFH組的致死和非致死性MI的發生率分別為3.7%和0.8%(P=0.035)。大多數有關UAP/NSTEMI的試驗是連續應用UFH 2~5天,但目前尚未確定最佳療程。

  3.2  LMWH 

  聯合應用ASA+速避凝(nodroparin)能明顯減少總缺血事件、再發AP和介入治療的需求。FRISC試驗發現,UAP和NQMI病人應用法安明(delteparin)后40天復合終點(死亡、MCI或血運重建治療)指標明顯降低、死亡或MI發生率有下降趨勢[32]。LMWH的優勢是可以皮下注射、無須監測、T1/2長、較少發生血小板減少性紫癜,但輕度出血多見。ESSENC試驗表明克賽(enoxapsrin)治療不會出現隨著時間的延長早期療效減退現象,療效不僅優于UFH,也優于nedeparin和delteparin,但其輕度出血發生率高于UFH(11.9%vs 7.2%,P<0.001),而兩者重度出血發生率相當(6.5%vs7.0%)[33]。FRIC試驗[40]、ESSENC試驗[33]、TIMIⅡB試驗[41]和FRAXIS試驗[42]直接比較了LMWH與UFH的療效結果很不一致,可能與研究人群、試驗設計、給藥方案和LMWH的藥性等差異有關。英國心臟協會的指南認為,所有無ST段抬高的ACS患者都必須應用LMWH至少2天,而對于心臟缺血再發,以及不適宜或延遲進行血運重建治療的患者則必須應用LMWH至少8天以上[15]。對于UFH出現血小板減少性紫癜病人可選用水蛙素或重組水蛙素(lepirudin)抗凝治療,能有效降低死亡與非致死MI的發生率,但出血危險有所增加。

  3.3  抗血栓制劑的聯合應用

  聯合應用的療效優于單獨使用。不同方案按療效大小依次為,ASA+UFH+GPⅡb/Ⅲa抑制>ASA+UFH>ASA單獨使用。抗血栓治療對于改變疾病過程、防止UAP/NSTEMI演變為MI、甚至死亡十分必要,治療力度主要取決于患者的危險程度[34]。(1)ASA+氯吡格雷合用可使死亡和非致性MI降低20%,減少血管重建和UAP復發[34];(2)ASA+UFH:RISC試驗結果表明,男性UAP/NSTEMI病人使用ASA可明顯降低死亡或MI的危險性,單獨使用UFH沒有受益,ASA+UFH聯合治療的最初5天事件發生率最低[35],聯合使用ASA+UFH的死亡或MI危險降低了56%(P=0.03);另一項包括6個試驗的薈萃分析結果表明,其相對危險度降低了33%(P=0.06)[2]。現有資料顯示,UFH或LMWH+ASA合用療效優于單用ASA;

  LMWH+ASA合用甚至可優于UHD+ASA[15];(3)UFH+ GPⅡb/Ⅲa抑制劑  PURSUIT試驗顯示,與單用GPⅡb/Ⅲa抑制劑相比,未聯合使用UFH的病人事件發生率較高。因此,目前多主張聯合應用UFH與GPⅡb/Ⅲa抑制劑。由于兩者聯用可延長APTT,因而UFH劑量應小于推薦劑量[2、31];(4)ASA+UFH+GPⅡb/Ⅲa抑制劑:目前對于合并急性缺血的UAP/NSTEMI或UAP的高危患者主張聯合應用,三聯抗血栓治療是目前最有效的治療方法。對于持續性或伴有其他高危特征的胸痛病人以及準備早期介入治療的病人應給予三聯抗血栓治療[35]。VANOWISH試驗表明,早期保守策略能降低死亡率。分析入選GUSTOⅡb和PURSUIT試驗的無ST段抬高ACS患者住院期間的冠脈造影(CAG)資料發現,30天后6個月時保守抗缺血治療的效果優于常規侵入性治療組,但1年后兩組結果相似[2]。PURSUIT研究表明,UAP/NSTEMI患者的危險主要出現在癥狀出現后30天以內,其后,其危險性則維持在一個較低水平[31]。研究表明,ACS癥狀出現后2個月時的死亡率與性穩定型AP相當[2]。對于不愿意承擔手術風險或滿足于現狀的病人則先采取藥物治療。

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  作者單位:1 214028 江蘇無錫,無錫市第一人民醫院仁德醫院心內科

       2 214062 江蘇無錫,無錫市第三人民醫院心內科

  (編輯:李令)


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