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Hedgehog 信號通路與腫瘤干細胞

來源:中華醫學研究雜志 作者:黃海林,陳炳官,王為民 2006-8-19

摘要: 【摘要】 Hedgehog(Hh)信號傳導通路因為在胚胎中引導胚胎圖案形成中扮演中心角色而為人們熟知,但是近來的研究發現成熟器官形成和形態維持也需要通過Hh和Wnt通路。尤其是干細胞的自我更新和維持依賴于 Hh 通路活性。隨著對Hh信號通路和腫瘤干細胞的深入研究,近年來已發現某些腫瘤與某種基因突變的高頻率有關,而這種突變......


    【摘要】  Hedgehog(Hh)信號傳導通路因為在胚胎中引導胚胎圖案形成中扮演中心角色而為人們熟知,但是近來的研究發現成熟器官形成和形態維持也需要通過Hh和Wnt通路。尤其是干細胞的自我更新和維持依賴于 Hh 通路活性。隨著對Hh信號通路和腫瘤干細胞的深入研究,近年來已發現某些腫瘤與某種基因突變的高頻率有關,而這種突變恰恰激活了Hh信號途徑中的轉譯反應,導致腫瘤干細胞的無限增殖。本文聚焦于Hh信號傳導通路,并就該通路激活與腫瘤干細胞異常分化,導致腫瘤發生發展做一系統綜述。

  【關鍵詞】  hedgehog;the tumor stem cell;patched;Smoothened;gli
  
    Hedgehog信號傳導通路和腫瘤干細胞從來就不是陌生的觀念,1980年發現果蠅的Hedgehog(Hh)的基因以來,已知該基因編碼一種高度保存的分泌型糖蛋白,對于調節果蠅胚胎發育中細胞定向分化有重要作用。癌癥干細胞的概念幾乎可以追溯到在造血系統內體細胞干細胞的發現,并且在實驗上穩定地建立了急性骨髓源性白血病 (AML)細胞株的時候。近十年來,遺傳學和腫瘤學匯合聚焦于證明細胞外信號傳導畸變調節導致腫瘤形成的假說,而同時,腫瘤生物學家認為腫瘤的出現和生長是由于少數的癌癥干細胞形成的結果,癌癥干細胞培養成功證實了癌癥干細胞是癌癥起源的細胞[2~4]。最近的研究結果表明,Hh信號傳導通路的過度活化至少是癌癥干細胞形成與無限增殖的元兇之一。

  1  Hedgehog信號通路
 
  Hedgehog基因是一種分節極性基因,因突變的果蠅胚胎呈多毛團狀,酷似受驚刺猬而得名。哺乳動物中存在三個Hedgehog的同源基因:Sonic Hedgehog(SHH)、Indian Hedgehog(IHH)和Desert Hedgehog(DHH),分別編碼Shh、Ihh和Dhh蛋白。Hh蛋白家族成員均由兩個結構域組成:氨基端結構域(Hh-N)及羧基端結構域(Hh-C),其中Hh-N有Hh蛋白的信號活性,而Hh-C則具有自身蛋白水解酶活性及膽固醇轉移酶功能。Hh前體蛋白在內質網中通過自身催化分裂成Hh-N及Hh-C兩部分,其中Hh-C共價結合膽固醇分子、并將其轉移到Hh-N的羧基端,隨后在酰基轉移酶的作用下Hh-N氨基端的半胱氨酸發生棕櫚酰化。Hh蛋白只有通過這些翻譯后的修飾過程才能獲得完全功能[5~7]。Hh信號傳遞受靶細胞膜上兩種受體Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)的控制[8,9]。受體Ptc由腫瘤抑制基因Patched編碼,是由12個跨膜區的單一肽鏈構成,能與配體直接結合,對Hh信號起負調控作用。受體Smo由原癌基因Smothened編碼,與G蛋白偶聯受體同源,由7個跨膜區的單一肽鏈構成,N端位于細胞外,C端位于細胞內,跨膜區氨基酸序列高度保守,C 末端的絲氨酸與蘇氨酸殘基為磷酸化部位,蛋白激酶催化時結合磷酸基團。該蛋白家族成員只有當維持全長時才有轉錄啟動子的功能,啟動下游靶基因的轉錄;當羧基端被蛋白酶體水解后,就形成轉錄抑制子,抑制下游靶基因的轉錄[10]。Smo是Hh信號傳遞所必須的受體。在無Hh、Ptc的情況下,激活Smo可導致Hh 靶基因的活化;基因Smo突變時,可出現與Hh 基因突變相同的表征。

   目前發現的參與Hh信號轉導的核內因子包括轉錄因子Ci/Gli、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Fused(Fu)、Fu抑制劑(SuFu)、類運動蛋白Costal-2(Cos2)、蛋白激酶A(PKA)等。其中Ci/Gli、Fu起正調控作用,Cos 2、PKA起負調控作用[11,12]。Gli蛋白家族成員是較大的多功能的轉錄因子,屬于C2 H2型鋅指結構蛋白。

  在正常情況下,Ptc抑制Smo蛋白活性,從而抑制下游通路,這時下游的Gli蛋白在蛋白酶體 (Proteasome)內被截斷,并以羧基端被截斷的形式進入細胞核內,抑制下游靶基因的轉錄。當Ptc和Hh結合以后,解除對Smo的抑制作用,促使Gli蛋白與PKA及一些未知因子與微管形成大分子復合物,使得全長Gli蛋白進入核內激活下游靶基因轉錄。Hh-Gli通路可以誘導Ptc的轉錄,形成負反饋的調控環。當Ptc發生突變或缺失時、或是Smo突變導致對Ptc的抑制作用不敏感致使基因活化,致使Hh信號通路失控,使Gli持續激活、啟動靶基因轉錄[13],見圖1。如圖1所示在正常時,Ptch蛋白抑制跨膜蛋白Smo的活性。Hh結合Ptch后釋放Smo來阻斷Ptch蛋白的功能,并通過潛伏的Gli 家屬轉譯因子激活轉譯靶分子(圖1a)。 Gli蛋白可以通過與Su(fu)蛋白的抑制物的結合來調節。

  2  腫瘤干細胞

  1994年Lapidot等首次通過特異細胞表面標志分離出了人急性粒細胞白血病干細胞(1eukemic stem cells,LSC),發現只有LSC才具有不斷自我更新維持其惡性顯型的作用,證明了腫瘤干細胞的客觀存在。的確,無數的研究業已證明腫瘤干細胞(cancer stem cells)是腫瘤中有一小部分具有干細胞性質的細胞群體。它是腫瘤形成的來源,具有自我更新的能力,是形成不同分化程度的腫瘤細胞和腫瘤不斷擴大的源泉。這個設想很好地解釋了腫瘤的異質性,即腫瘤干細胞在不同選擇壓力下,向不同功能方向分化、成熟,造成腫瘤細胞的群體漂移,從而形成異質性。最近乳腺癌和腦瘤中相繼分離純化出了具有特異表面標志的腫瘤干細胞,開創了實體腫瘤干細胞研究的新局面,并提出實體腫瘤也是一種干細胞疾病的理念[14~16]。

  乳腺癌實體瘤干細胞分離成功的報道,最早見于乳腺癌的研究。 Hajj等[17]將病理組織標本制成單細胞懸液,篩選出表達CD44、ESA、B38.1的腫瘤細胞,并注入到NOD/SCID小鼠的乳腺中。且觀察到,只有一小部分癌細胞可在小鼠體內形成腫瘤。研究表明:這些細胞表面標志物呈CD44+/CD24-/low,具有自我更新、能夠分化成其他類型細胞的特征。小鼠乳腺的新生腫瘤中亦有同樣的細胞,可以被分離出來,并在別的小鼠體內形成新的腫瘤。

  接種僅100個CD133陽性的腦瘤細胞至NOD-SCID小鼠耳后部位即會分化形成腦瘤,而CD133陰性細胞則不具備此能力,說明前者控制腦瘤的生長。干細胞在移植入鼠前并不表達成熟細胞的標記物,而在移植后則異常分化,并產生一些人類原發腫瘤中可見的標記物,如神經膠質纖維酸性蛋白和微管聯合蛋白等。異種移植細胞中仍可檢測到腦瘤中存在的異常染色體組型。CD133陽性細胞具有干細胞的基本特性——復制,因此在多次異體移植后仍能表達原始細胞的特征[18]。

  關于在腫瘤中發現干細胞的報道不斷呈現,人們設想如果腫瘤的生長和轉移是源自少量的腫瘤干細胞,這可以解釋慣用的根除實體瘤治療的失敗原因。為什么癌癥在化療、放療后常常復發?這可能是因為腫瘤干細胞在其中發揮作用。腫瘤干細胞只占腫瘤細胞的萬分之一,在放、化療時,99.99%的腫瘤細胞被殺死,但由于干細胞是靜止細胞,還有0.01%干細胞沒被殺死,腫瘤細胞就會因此自我復制。部分醫學研究人員認為這可能就是腫瘤復發的原因[19]。有人預測,這對腫瘤干細胞的研究也可能會帶來一場革命。當然,腫瘤干細胞研究還有很多問題沒有解決,目前只在部分腫瘤中找到干細胞,是不是其他腫瘤也有干細胞?這里面既有機遇也有風險。腫瘤干細胞是一個研究方向,雖然還有很多不明確的地方,但是一定要及早進行研究。

  3  Hh信號通路與腫瘤干細胞

  Hh通路活性和癌癥之間的關系最初是在發現變異的PTCH之后得到認識的。 那么Hh信號通路與腫瘤究竟有哪些內在的聯系呢?為什么Hh信號通路的激活高概率地導致腫瘤呢?最近的基因學證實:(1)體干細胞是腫瘤開始形成的場所;(2)Hh信號通路至少在部分組織中調節干細胞的更新與數量;(3)體干細胞的擴張是至少一部分腫瘤形成的第一步。近年來臨床研究已證明皮膚、血液、內臟、前列腺、肌肉和神經系統等器官的干細胞涉及Hh 或Wnt通路。腫瘤細胞的發生發展也取決于腫瘤內Hh或者Wnt的信號傳導。這些信號傳導在腫瘤細胞中的作用與在正常的干細胞更新時干細胞更新基因,例如nestin 和Bmi-1的作用一致。大約1/3總的癌癥死亡病例是由于Hh或者Wnt通路活化的癌癥引起的[23]。應用Hh通路特異性抑制劑環巴明(Cyclopamine)還發現內胚層起源的器官的腫瘤生長需要Hh通路的活性。這些癌癥包括食管、胃、胰、膽道和前列腺癌和小細胞肺癌。David M Berman 等[1]甚至認為在所有的消化道腫瘤中,不同于偶發的Shh通路成分基因的變異所致的Shh通路異常活化產生的基底細胞痣綜合征(Gorlin’s綜合征,BCC),Hh信號系統的激活是廣泛需要的。點突變導致Hh信號通路持續激活,作用于干細胞,致使細胞持續分化、更新。機體內細胞分化通過周期性更新而不斷被替代,這意味著突變更容易在干細胞中得以積累,而單一細胞獲得4~7次突變將發生惡性轉化。組織更新快的上皮組織、造血系統是腫瘤高發部位,組織自我更新越快,復制、轉錄過程中基因發生突變的概率越高。已有相當多的證據表明某些結腸癌和白血病產生于積累多次突變的干細胞[20]。

  組織炎癥和修復與癌癥的發生發展有著千絲萬縷的聯系[21]。越來越多的證據表明,慢性炎癥可以致癌。 癌癥的發生發展已被認為在慢性炎癥后組織修復的過程中持續的干細胞Hh/Wnt通路活化并導致干細胞持續性分化的一個無條理的狀態(圖2) 。Shh通路在受損氣道的修復重建與小細胞肺癌的發生有相似的作用模式,說明腫瘤細胞與其前體細胞之間的分子聯系。干細胞的增殖具有相對穩定性,其數目保持相對恒定,而腫瘤細胞群體不但可以無限增殖,而且失去了自穩定性的特點。其機制可能是由于基因突變或基因表達異常或干細胞所處的微環境異常導致干細胞增殖分化機制失調造成的。組織微結構的異常和/或致癌物的存在干擾組織內細胞與其微環境的正常交流,是腫瘤產生的前提之一。這有點類似于索南夏因(C.Sonnenschein)所提出的癌癥發生的“組織結構場理論”[22]。它對致癌作用的解釋首先強調組織微結構和細胞微環境的改變,細胞外間質成分是各種致癌因素首先作用的靶點,這一改變所引發的細胞與細胞、細胞與間質信號交流的異常,便成了細胞失控性增殖的原因。

  4  結語

  大量的實驗成果證明:一些參與干細胞自我更新的基因也參與了腫瘤的發生。Hh通路是目前研究較為深入且與細胞生長分化密切相關的信號傳導通路,在胚胎發育中起重要作,與腫瘤發生、發展有密切關系,還與干細胞的增殖分化密切相關。另外,SHH與Wnt和Bmi-1的信號一起對于促進造血干細胞的自我更新功能和保持其多方向分化潛能具有重要作用,同時也參與腫瘤的發生 。癌癥研究的觀念必須更新,對癌癥的認識必須從一個新的視角去把握。本文聚焦于Hedgehog信號轉導和干細胞理論的結合,為癌癥的產生提出了合乎邏輯的解釋,我們的理想正如哈納漢所說:癌生物學和癌癥治療的研究今天還是一個雜合了細胞生物學、遺傳學、組織病理學、生物化學、免疫學和藥物學的百衲衣。我們期望有一天,它將變成具有完整的觀念結構和邏輯連貫的、可與當代化學和物理學相媲美的完美的科學。這一理論將對于開發新的腫瘤診斷和治療方法帶來非常重要而積極的意義。

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  作者單位:1 200070 上海,上海長征醫院普通外科(△通訊作者)

       2 200120 上海,上海東方醫院研究中心(美國耶魯大學研究員)

  (編輯:悅銘)

 


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