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腎移植術后肝功能異常患者用普樂可復替換環孢素A療效的初步觀察

來源:中華醫學研究雜志 作者:黃世明,李順, 趙慶利, 李博, 魏學斌, 李青 2006-8-19

摘要: 【摘要】 目的 觀察腎移植術后應用環孢素A(CsA)導致肝功能損害的患者,更換普樂可復(FK506)對肝功能損害治療的有效性和安全性。方法 選擇18例腎移植術后應用CsA出現肝功能異常的患者,以FK506替換CsA,FK506初始劑量及維持劑量以患者體重、移植后時間、病情及FK506血藥濃度進行相應調整,同時保肝治療。結果 將CsA替換成......


     【摘要】  目的  觀察腎移植術后應用環孢素A(CsA)導致肝功能損害的患者,更換普樂可復(FK506)對肝功能損害治療的有效性和安全性。方法  選擇18例腎移植術后應用CsA出現肝功能異常的患者,以FK506替換CsA,FK506初始劑量及維持劑量以患者體重、移植后時間、病情及FK506血藥濃度進行相應調整,同時保肝治療。結果  將CsA替換成FK506治療2~8周后,患者肝功能指標(血清ALT、D-BIL及I-BIL)呈明顯下降趨勢。8~12周后,14例患者肝功能恢復正常,4例接近正常,替換前后比較差異有顯著性,P<0.05。腎功能(血清Cr、BUN)換藥前后比較差異無顯著性,P>0.05。繼續隨訪3~6個月,肝功能、腎功能全部維持正常。結論  對CsA引起肝功能損害的腎移植患者應用FK506替換治療是安全有效的。

    【關鍵詞】  腎移植;  肝功能損害;  環孢素A;   普樂可復

    Clinical study on the reversional effect of FK506 in renal allograft recipients with hepatic dysfunction resulted from CsAHUANG Shi-ming,LI Shun,ZHAO Qing-li,et al.

    Department of Urological Surgery,Qianfoshan Hospital of Shandong Province,Jinan   250014,China

    【Abstract】  Objective  To evaluate the therapeutic efficacy and safety of FK506 for kidney transplantation patients with hepatic dysfunction resulted from CsA.Methods  Eighteen patients after kidney transplantation with hepatic dysfunction resulted from CsA were studied. FK506 was used in substitution of CsA as a therapeutic method,the initial dose and maintaining dose of FK506 was only used in accordance with body weight postoperative period of the patients’ condition.Therapy for protecting liver was administrated during this period.Results  Administration of FK506 in substitution of CsA resulted in markedly reduced blood indices (ALT,D-BIL and I-BIL) from 2 to 8 weeks. Liver function of 14 patients returned normal in 8 to 12 weeks. And that of 4 patients become nearly normal. The difference between before and after conversion was significant (P<0.05).The difference in renal function (serum Cr and BUN)between before and after conversion was not significant (P<0.05). Following up 3~6 months, it was found that liver function and renal function of all patients were normal.Conclusion  It is effective and safe to substitute CsA by FK506 in kidney transplantation recipients with hepatic dysfunction resulted from CsA.

    【Key words】  renal transplantation;hepatic dysfunction;    FK506;    CsA

    環孢素A(CsA)是目前腎移植術后常規應用的主要免疫抑制藥物,但是免疫抑制的同時可以造成肝臟功能的損害,尋找一種理想的無肝功能損害的免疫藥物是目前移植界不斷探索的目標,新型免疫抑制藥物普樂可復(FK506)具有比環孢素A效果更為強大的免疫抑制作用,現將我院腎移植術后近期應用環孢素A導致肝功能受損而改用FK506的18例病人的臨床研究報告如下。

    1  資料與方法

    1.1  一般資料  采用2002~2004年在我院實行腎移植手術的18例患者,男10例,女8例,年齡 32~58歲。所有患者術前診斷均為慢性腎小球腎炎、尿毒癥。術前均有血液透析史,所有患者移植前均無原發性肝臟疾病,術前檢測肝功能正常,移植時間2~8周。

    1.2  肝功能損害的診斷標準  按病因大致可分為藥物性肝臟損害、病毒性肝臟損害、其他原因引起的肝臟損害三類。手術后出現黃疸和(或)血清谷丙轉氨酶(ALT)高于正常者,均檢測血CsA濃度、血清HBsAg以及PCR方法檢測乙肝病毒、丙肝病毒、CMV核酸。診斷CsA藥物性肝炎的標準為:(1)排除了病毒性肝臟損害存在的可能;(2)移植術后早期肝功能異常伴CsA血藥濃度高;(3)CsA血藥濃度雖在治療窗內,但肝功能異常以黃疸為主,排除了機械性梗阻可能并無其他原因可以解釋;(4)肝功能異常用其他原因不能解釋,但減少CsA用量可明顯好轉。

    1.3  方法  所有患者移植后常規應用三聯免疫抑制劑方案:CsA+霉酚酸酯(MMF)+潑尼松(Pred),CsA的起始量為6mg/(kg·d),潑尼松(Pred)用量為25 mg/d,術后1個月改為20mg/d,個別患者減至15mg/d; MMF用量為2g/d。當出現肝功能損害,保肝治療但不理想時,采用替換方案。替換免疫抑制劑方案:所有患者予以保肝藥物治療,停用CsA 24h后,開始FK506口服,初始劑量為0.1~0.15mg/(kg·d),維持量根據病人體重、病情、術后時間及血FK506谷值濃度確定。血FK506濃度保持在6~12μg/L。同時應用的其他免疫抑制劑MMF+Pred不變,觀察時間12周,復查肝及腎功能。

    2  結果

    2.1  腎移植后肝功能異常患者替換FK506治療前后各相關指標變化  更換FK506前以及更換后每2周分別均化驗血液ALT、D-BIL、I-BIL、BUN、Cr,腎移植后肝功能異常患者替換FK506治療前后各相關指標變化見表1。

    表1  腎移植后肝功能異常患者替換FK506治療前后各相關指標變化  (略)注:治療前后比較*P<0.05    肝腎功能變化:FK506替換CsA 2~8周,查ALT、D-BIL、I-BIL呈現逐漸下降趨勢,8~12周后14例肝功能已正常,4例接近正常,與替換前比較差異有顯著性,P<0.05。血清Cr、BUN換藥前后比較差異無顯著性。

    2.2  FK506的不良反應  替換早期2~4周,1例出現震顫,2例腹脹、腹瀉,2例血糖升高,經對癥治療或調整劑量后均緩解。繼續隨訪3~6個月,FK506毒性作用無明顯表現。

    3  討論

    CsA是腎移植術后常規應用的主要免疫藥物之一,目前屬于一線抗排斥藥物,對于抑制移植腎臟排異具有重要的作用。但是眾所周知CsA在發揮抗排斥作用的同時,也存在著較強的肝毒性。腎移植術后早期的肝功能損害主要與藥物有關,有49%的患者因此而出現肝損害,其中94%以上發生于術后前3個月[1],而移植后晚期的肝功能損害則主要是肝炎病毒感染的結果。腎移植術后應用CsA以后,必須嚴格觀察臨床表現,特別是肝功能的情況,CsA致肝功能損害的臨床表現主要為低蛋白、高膽紅素血癥、血清轉氨酶升高,有時伴有堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶的升高。多數患者出現類似急性肝炎和/或梗阻性黃疸的癥狀,并有不同程度的血清膽紅素、膽固醇升高,嚴重者可有進行性黃疸、肝性腦病和亞急性肝壞死現象,并在短期內死亡[2]。肝功能損害另外一種表現形式是肝內膽淤型,表現為起病緩慢,除黃疸外,乏力、肝區不適等癥狀不甚明顯,血清總膽紅素、直接膽紅素、堿性磷酸酶及膽固醇增高比較突出,但血中堿性磷酸酶多保持正常或輕度上升,尿膽紅素陽性,尿膽原消失或減少,酷似梗阻性黃疸。肝功能損害多發生在術后 3個月內,其損害程度和血藥濃度有關,一般多發生于200μg/ml時;發生時常出現鞏膜及皮膚黃疸,肝脾略有腫大,食欲不振,疲勞無力,惡心,偶有嘔吐發生。鑒于CsA的肝功能損害這一缺點,20世紀90年代初,FK506作為一種新型免疫抑制劑被引入臨床,經實驗及臨床研究證實,其免疫抑制效果是CsA的10~100倍[3]。FK506是從鏈霉菌屬中分離出來的具有強大免疫抑制活性的發酵產物,屬于大環內酯類,具有高度的脂溶性,水溶性極低。體外實驗表明,FK506抑制T細胞增殖反應能力比CsA強100倍,包括混合淋巴細胞反應和細胞毒T細胞的產生。FK506在體內的代謝主要是通過肝臟細胞色素P450 3A酶系統,將FK506進行脫甲基作用或羥化作用。動物實驗研究表明,FK506具有肝保護和促進肝細胞再生的藥理作用。但體外培養的肝細胞,使用FK506后,未見有絲分裂現象,提示FK506并不是直接作用于肝細胞,使其再生,更可能是由于免疫作用機制[4,5]。以往遇到移植術后出現肝功損害的患者,一般都是在保肝治療的同時,減少CsA劑量以減輕副作用,但收效一般不是很理想,而且有可能因為減量過度,導致免疫抑制不足誘發了排斥反應。此次我們觀察了18例肝功損害的患者,經過FK506替換CsA,發現對于逆轉CsA造成的藥物性肝損害療效滿意,說明FK506對肝臟的毒性比CsA小。我們認為FK506之所以對肝功能損害比較輕微,可能是:(1)FK506比CsA具有百倍的免疫抑制作用,口服劑量遠遠少于CsA。(2)有研究證實FK506對肝功能損害的閾值濃度遠遠高于治療窗范圍。(3)另外美國臨床統計結果顯示,FK506的全血濃度如果高于15μg/L,腎中毒的發生率超過54%[6]。我們可以推測,假使FK506象CsA一樣對肝功能也有一定的損害,但由于其導致肝功能損害的閾濃度遠遠超過治療窗濃度,那么在未導致肝功能異常時,患者已首先發生藥物性腎中毒,這樣會引起臨床醫師注意,從而避免了肝功能損害的發生。根據我們的體會,CsA改用FK506時,FK506起始量要小,1年內一般在0.1~0.15mg/(kg·d),血藥濃度6~12μg/L,由于FK506的免疫效果比較強,藥物的濃度變化對于免疫效果影響很大,因此應用期間必須監測血藥濃度,避免藥物濃度過高引起免疫過度。FK506在胃腸道吸收迅速,只有不到1%的原型成分經膽汁和尿液排泄。血漿半衰期為12h,肝臟功能受損時半衰期延長;因此,肝功能不全時,為避免血藥濃度過高應適當減量。但是患者腎功能受損時,則不必調整藥物用量。雖然我們對18例改用FK506后有一定的臨床收獲,但不能說凡是CsA中毒者均改用FK506,由于我們觀察的病例數量有限,尚有待于大量的經驗研究證實。此次我們觀察的患者在應用FK506后,僅僅個別出現可逆性的血糖變化和消化道反應,并沒有發現肝腎功能損害的病例,但是有研究認為大劑量的FK506仍能造成肝腎毒性、高血糖等并發癥,應該引起臨床上的注意。

    【參考文獻】

    1  朱有華.免疫抑制藥物.見:何長明,張訓,主編.腎臟替代治療學.上海:上海科學技術文獻出版社,1999,436-437.

    2  常江平,陳勇,田普訓,等. 腎移植術后環孢素A引起的肝中毒.中華器官移植雜志,1993,14(3):120.

    3  Inamura N,Nakabara K,Kino T, et al.Prolongation of skin allograft survival in rats by a novel immunosuppressive agent FK506.Transplantation,1988,45:206.

    4  Farghali H,Gasbarrioi A,Borle AB,et al.FK506 modulates D- galactosamine-induced hepatitis in rats.Transplant Proc,1991,23:2809-2811.

    5  Fagiuoli S,Gasbarrini A,Nikolaidi S,et al.Does FK506 pretreatment promote healing following acute chemical injury in the rat?Gastroenterology,1992,102:A804.

    6  Laskow DA,Vincenti F,Neylan JF,et al. An open-label concentration ranging trial of FK506 in primary kidney transplantation:a report of the United States multicenter FK506 kidney transplantation groups.Transplantation,1996,62:900-905.

     (編輯:李  令)

    作者單位: 250014 山東濟南,山東省千佛山醫院


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