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消滯胃寧治療慢性萎縮性胃炎及伴發胃癌癌前期病變的藥理實驗研究

來源:中華醫學研究雜志 作者:苑偉Δ徐培元趙建邦馬迎春楊芳 2006-8-19

摘要: 【摘要】 目的 觀察中藥消滯胃寧對大鼠慢性萎縮性胃炎(CAG)及胃癌前期病變(PLGC)動物模型胃黏膜血流量(GMBF)及其病變逆轉治療作用。方法 在大鼠CAG及PLGC動物模型中,用激光多普勒血流計測定大鼠CAG和PLGC的GMBF,同時對各組CAG和PLGC的進行了病理組織學檢查。鎮痛實驗采用小鼠冰醋酸扭體法、熱板法、恒溫水浴甩尾......


  【摘要】  目的  觀察中藥消滯胃寧對大鼠慢性萎縮性胃炎(CAG)及胃癌前期病變(PLGC)動物模型胃黏膜血流量(GMBF)及其病變逆轉治療作用。觀察消滯胃寧的鎮痛、抗炎作用和對免疫功能的影響。方法  在大鼠CAG及PLGC動物模型中,用激光多普勒血流計測定大鼠CAG和PLGC的GMBF,同時對各組CAG和PLGC的進行了病理組織學檢查;鎮痛實驗采用小鼠冰醋酸扭體法、熱板法、恒溫水浴甩尾法;抗炎實驗使用二甲苯所致小鼠耳腫脹、小鼠毛細血管滲透性實驗;免疫實驗采用小白鼠碳粒廓清實驗和小鼠血清溶血素實驗。結果  大鼠慢性萎縮性胃炎及胃癌前期病變動物模型實驗中,經消滯胃寧50天的治療,高劑量組大鼠便溏消失,動物體重較模型對照組增加明顯,模型組較正常組GMBF明顯減少,各治療組均可降低GMBF,消滯胃寧高、中、低劑量組大鼠的胃組織病變得到了明顯改善。鎮痛實驗表明:消滯胃寧能減少小鼠冰醋酸扭體次數;提高小鼠熱板痛閾值;能延長小鼠恒溫水浴甩尾時間。抗炎實驗表明:消滯胃寧減輕二甲苯所致小鼠耳腫脹度;抑制小鼠毛細血管滲透性的增加。免疫實驗表明:消滯胃寧能明顯提高單核細胞的吞噬功能;增加小鼠血清溶血素含量。結論  消滯胃寧能提高GAC和PLGC胃黏膜血流量,改善組織病理;消滯胃寧具有明顯的鎮痛、抗炎作用,并能提高機體免疫力。
   
  【關鍵詞】  消滯胃寧;慢性萎縮性胃炎;胃癌前期病變;胃黏膜血流量;鎮痛;抗炎;免疫

  【Abstract】  Objective  To explore the effect of Xiaozhi weining on GMBF in rats with atrophic gastritis and precancerous lesions of gastric cancer and to study its therapeutic effects, to explore Xiaozhi weining on pharmacodynamic action of anti-inflammation and alleviating pain, and impact on immune function.Methods  A complex method was used to establish the model that was stimulating the various factors to cause flow meter.The date of different groups were analyzed and compared.The mixture’s pharmacodynamic action was measured by observing its effect on torsiversion malposition  mice with pain induced by ice acetic.On those with pain induced by hot board,therm ostatical water bath to get rid of the tail law experimentally; Resist inflammation experiment use rats ear swelling, rats capillary permeability experiment induced by injecting ice acetic into mice abdominal; The immune experiment uses rats clear exp- eriment of carbon.Results  The experimental PLGC have lower , Xiaozhi weining increased the GMBF. Xiaozhi weining can modulate this state and improve the various pathological manifestations of CAG and PLGC.Conclusion  Xiaozhi weining had effect of anti-inflammation and alleviating pain, and can improve the organism’s immune function.

  【Key words】  Xiaozhi weining; chronic atrophic gastritis; precancerous lesions of gastric cancer;  gastric mucosia blood flows;  alleviating pain; anti-inflammation;immune

  應用中醫藥防治慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)是我國醫藥的優勢所在[1]。消滯胃寧是在臨床應用幾十年后總結出的的臨床驗方,由黃芪、丹參、枳殼、石菖蒲等多味中藥組成的純中藥制劑,具有健脾益氣,理氣合胃,化瘀解毒之功效。主治脾虛氣滯型慢性萎縮性胃炎及伴發胃癌癌前期病變。為進一步研究該方的療效及機制,本文重點觀察消滯胃寧對大鼠慢性萎縮性胃炎及胃癌前期病變動物模型的影響,同時對其鎮痛、抗炎、免疫作用進行探討。

  1  實驗材料

  1.1  實驗動物  Wistar大鼠,雄性,體重(220±20)g,由蘭州醫學院實驗動物中心提供,均在我所動物實驗室作2天適應性飼養后進入本研究;健康昆明種、BALB/c小鼠由蘭州大學動物中心提供,動物合格證號為:甘肅省動物管委會14-002(普)。動物實驗合格證:甘肅省醫學動物管委會(普)-005。

  1.2  受試物  消滯胃寧浸膏粉,由甘肅省藥品檢驗所藥理室提供,臨用前根據需要配制成不同濃度的混懸液;陽性對照藥溫胃舒顆粒,合肥神鹿雙鶴藥業生產,批號0404005。

  1.3  實驗儀器  GJ-8402型熱板儀;751-GW分光光度計,惠普上海分析儀器有限公司生產;METTLER AE240電子天平;激光多普勒血流計由南開大學電子儀器廠生產。

  1.4  統計學方法  各組數據以x±s表示,組間進行t檢驗,P<0.05為差異有顯著性,P<0.01為差異有非常顯著性。

  2  實驗方法與結果

  2.1  對大鼠慢性萎縮性胃炎及胃癌前期病變動物模型的影響[2]  Wistar大鼠60只,全部雄性,體重(220±20)g ,每只大鼠足底注射佐劑抗原(同種大鼠胃黏膜漿與Freund佐劑以1:1配成乳劑)0.3ml/次,1次/4w,共2次,去氧膽酸自由飲水,濃度為20mmol/L。豬膽汁離心后置-20℃冰箱備用,使用前溶解至冰水混合物,抽取液體部分,按 12.5ml/kg給大鼠皮下注射,1次/d,共90天。饑飽失常:2天喂食,1天停食,保證足量,自由飲水。60只大鼠隨機分為6組,每組10只,以下4組在造模90天均連續用消滯胃寧和陽性對照藥溫胃舒顆粒灌胃50天,其劑量分別為:消滯胃寧低劑量5.13g/kg; 消滯胃寧中劑量10.25g/kg;消滯胃寧高劑量組20.50g/kg;陽性藥對照組5.16g/kg,各組在給藥期間記錄動物一般情況和質量變化。給藥結束后,各組大鼠禁食24h,自由飲水,用10g/L戊巴比妥鈉(40mg/kg)麻醉后,打開腹腔,沿胃大彎側作一0.8~15cm切口,將胃內容物沖洗干凈,將多普勒血流計光纖探頭輕放于胃小彎黏膜上,保持中等壓力而沒有距離,多普勒血流計頻移范圍為5~7kHz,時間常數選1s,量程選X1,用特制的外徑2.8mm,長2m的光纖探頭,輸出功率>1mW,測定范圍為半徑1.5mm半球形體微區;血流量單位用多普勒信號的電壓值“u”表示,試驗開機預熱30min,并調零后進行測定。測定后殺檢各組大鼠,摘除大鼠胃,沿胃大彎剪開,生理鹽水中洗凈胃黏膜,肉眼觀察胃黏膜大體情況后固定于10% 甲醛液中,供病理組織鏡檢。

  2.2  結果

  2.2.1  大鼠體質量的變化  正常組在整個試驗過程中,未出現便溏,模型組均出現便溏,各治療組便溏有不同程度轉好,其中高劑量組大鼠便溏消失,陽性對照組大鼠的便溏也有一定的改善。模型組質量增長逐漸減慢,在給藥后25天及給藥50天明顯低于正常對照組及治療組(P<0.05~0.01),給藥50天后消滯胃寧治療組體質量較陽性對照組明顯重,結果見表1。

  表1  各組大鼠體質量變化  (略)

  注:與模型對照組比較,*P<0.05,**P<0.01;與正常對照組比較,☆☆P<0.01

  2.2.2  胃黏膜組織病理觀察  正常組:上皮細胞及腺體排列整齊,大小形狀一致,細胞呈單層柱狀,胞質透明或空泡狀,腺上皮與腺管分界清楚,固有腺及黏膜無擴張淤血,黏膜肌層無增生。模型組:胃黏膜層變薄,固有腺體數量減少;個別腺體上皮細胞增生,可見腸上皮化生,細胞體積較大、核大、深染,有大而紅染的核仁,病理性核分離像可見。間質有少量淋巴細胞、嗜酸性粒細胞浸潤,于黏膜上皮表面可見多量幽門螺桿菌。治療組:消滯胃寧高、中、低組:胃黏膜層變薄,固有腺體數量減少,間質有少量淋巴、嗜酸性粒細胞浸潤,無明顯壞死、表現為淺表性胃炎或接近正常組織,黏膜上皮表面有極少量幽門螺桿菌。

  2.2.3  胃黏膜血流量  模型組較正常組GMBF明顯減少,各治療組均可高降低的GMBF,消滯胃寧高、中、低劑量組優于陽性對照組。結果見表2。

  表2  對胃黏膜血流量的影響  (略)

  注:與模型對照組比較,**P<0.001,*P<0.01

  2.3  鎮痛作用[3]

  2.3.1  對小鼠冰醋酸扭體法的影響  取健康昆明種小鼠50只,體重18~22g,雌雄各半,隨機分為5組,連續灌胃3天,于末次給藥30min后,每鼠腹腔注射0.6%冰醋酸0.2ml/只,記錄注射冰醋酸15min內各鼠因疼痛產生扭體的次數,結果見表3。

  表3  對小鼠冰醋酸扭體法的影響  (略)

  注:與正常對照組比較,**P<0.001,*P<0.01

  2.3.2  對小鼠熱板法痛閾值的影響  取健康雌性昆明種小鼠50只,體重18~22g,分組給藥劑量見表2,連續灌胃3天,于末次給藥30min后,將小鼠放于50℃的熱板儀上,以小鼠“舔”后足作為“疼痛”的反應指標,觀察記錄小鼠從放置到熱板上到小鼠因熱痛而舔后足之間的時間(為熱板痛反應時間),結果見表4。

  表4  對小鼠熱板法痛閾值的影響  (略)

  注:與正常對照組比較,**P<0.05,*P<0.1

  2.3.3  對小鼠甩尾次數的影響  取健康昆明種小鼠50只,體重18~22g,分組給藥劑量見表3,連續灌胃3天,于末次給藥30min后,將小鼠放于41℃的恒溫水浴中,以小鼠從放入水浴至甩尾作為反應指標,觀察并記錄小鼠自放置到水浴中至甩尾所用的時間,結果見表5。

  表5  對小鼠甩尾次數的影響  (略)

  注:與正常對照組比較,**P<0.01,*P<0.1

  2.4  抗炎作用[4]

  2.4.1  對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響  取健康雄性昆明種小鼠50只,體重22~24g,隨機分為5組,按表4所示劑量灌胃給藥,每日1次,連續3次,于末次給藥后立即將小鼠右耳涂二甲苯30μl致炎,于致炎后1.5h將小鼠處死,沿耳根剪下雙耳,用7mm的打孔器打孔,將耳片在萬分之一的天平上稱重,用兩耳片的差值表示腫脹度,結果見表6。

  表6  對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響  (略)

  注:與正常對照組比較,**P<0.001,*P<0.01

  2.4.2  對小鼠毛細血管滲透性的影響  上述各組小鼠給藥30min后,每鼠立即尾靜脈注入1%伊文思蘭溶液0.1ml/10g,立即腹腔注入0.6%的冰醋酸溶液0.15ml/10g,30min后處死,將各鼠腹腔上皮打開,向腹腔注入7ml 0.9%的氯化鈉溶液,充分在腹腔內混勻,用注射器將注入的腹腔溶液吸出,過濾,放入試管中,用751-GW分光光度計于590nm處測光密值,結果見表7。

  表7  對小鼠毛細血管滲透性的影響  (略)

  注:與正常對照組比較,**P<0.001,*P<0.01

  2.5  免疫作用[5]

  2.5.1  對小鼠網狀內皮系統吞噬功能的影響  取健康昆明種小鼠50只,體重18~22g,隨機分為5組,按表8所示劑量灌胃給藥,每日1次,連續4次。給藥結束后尾靜脈注射印度墨汁0.1ml/10g,注射后分2min、12min用微量移液器分別經眼后靜脈叢取血20μl,溶于0.1%的碳酸鈉溶液2ml中,搖勻,751-GW分光光度計中于600nm下比色,測定光密度。計算廓清指數K,根據各組K值,進行組間t檢驗,結果見表8。 

  表8  對小鼠網狀內皮系統吞噬功能的影響  (略)

  注:與正常對照組比較,**P<0.001,*P<0.01

  2.5.2  對小鼠血清溶血素的影響  取健康HIC小鼠50只,雌雄各半隨機分為5組,即:生理鹽水對照組、陽性藥貞芪扶正沖劑對照組、消滯胃寧高、中、低劑量組。每組10只。各組小鼠連續給藥7天,于給藥第2天腹腔注射5%羊紅細胞0.2m/只。末次給藥后40min,眼眶后靜脈取血,離心取血清,以生理鹽水將血清稀釋100倍。取稀釋血清1ml與 5%羊紅細胞懸液0.5ml、10%豚鼠補體血清0.5ml混合,在37℃恒溫反應30min,0℃冰箱中終止反應,離心取上清,在751-GW 分光光度計540nm處測定吸收度A值。以不加血清的空白對照管上清液作對照比色。結果見表9。

  表9  對小鼠溶血素的影響  (略)

  注:與正常對照組比較,**P<0.001,*P<0.01

  3  討論

  慢性萎縮性胃炎(簡稱CAG)是一種甚為常見的消化道胃黏膜慢性炎癥及腺體萎縮的疾病,往往并發異性增生及腸上皮化生,病期較長,反復發作,目前在臨床上西醫無特效療法。中醫認為,萎縮性胃炎多屬正虛和脾氣陰虛,在正虛的情況下,瘀毒為患,或毒腐成瘍,或瘀結成結,或氣滯濕聚痰結,最后形成惡性腫瘤。中醫對癌前病變的治療,是通過健脾益氣,養陰清熱,解毒散結,活血化瘀和酸甘化陰,不僅能改善癥狀,而且能阻斷和逆轉其癌變。因此,中醫對治療萎縮性胃炎及伴發胃癌癌前期病變的治療具有非常樂觀的前景。
   
  本方的立意特點,是依據我國傳統醫學的辨證論治與現代醫學的辨病論治相結合,對慢性萎縮性胃炎及其伴發癥進行了全面的分析和認識后配伍而成的一種治療慢性萎縮性胃炎的中藥復方制劑。本實驗結果證明,大鼠CAG及胃癌前期病變動物模型組GMBF較正常組明顯減少(P<0.01),經消滯胃寧治療后,使CAG和PLGC大鼠的胃組織病變得到了明顯改善,同時胃黏膜血流量增加,說明增加胃黏膜血流量是消滯胃寧對CAG有效作用環節之一;該試驗還選用不同方法來證明了該方具有不同程度的鎮痛和抗炎效果;并能提高機體免疫力,這是該方劑的特點所在,是由于該方劑中黃芪、黨參能提高患者的細胞免疫能力,丹參、赤芍等活血化瘀藥能改善胃黏膜微循環障礙,對萎縮腺體的恢復及炎細胞浸潤的消失起了良好作用。在此基礎上,又重用了抗癌藥白花蛇舌草、莪術等化瘀、散結,這是取得療效的重要原因。

  【參考文獻】

  1  Zhao JB,Cui Q,Zhang X,et al.Weiyankang improves immune function of patients with chronic atrophic gastris.Disi Junyi Daxue Xuebao(J Fourth Mil Med Univ),2000,21(7):155-156.

  2  李曉斌.中藥消萎靈對大鼠慢性萎縮性胃炎胃黏膜血流量和血漿動素的影響.第四軍醫大學學報,2002,23(9):772.

  3  陳奇.中藥藥理研究方法學.北京:人民衛生出版社,1993,275,325,356,360.

  4  李儀奎.中藥藥理實驗方法學.上海:上海科學技術出版社,1991,157,353,350.

  基金項目:甘肅省中醫藥管理局資金項目(2002)

  作者單位: 730000  甘肅蘭州,甘肅省藥品檢驗所(Δ通訊作者)

   (編輯:守  中)

 


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