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比較分子力場分析法研究苯基烷胺類致幻劑的定量構效關系

來源:中華醫學研究雜志 作者:安麗英相玉紅張卓勇胡文祥 2006-8-19

摘要: 【摘要】 本文運用比較分子力場分析(CoMFA)方法對89個苯基脘胺類致幻劑進行了三維定量構效關系研究。考察了不同的步長、探針原子以及電荷的計算方法等對構建模型的影響。對于研究苯烷基胺類致幻劑的作用機理以及指導發現新的致幻劑均具有重要意義。【關鍵詞】 致幻劑。...


  【摘要】  本文運用比較分子力場分析(CoMFA)方法對89個苯基脘胺類致幻劑進行了三維定量構效關系研究。考察了不同的步長、探針原子以及電荷的計算方法等對構建模型的影響。對于研究苯烷基胺類致幻劑的作用機理以及指導發現新的致幻劑均具有重要意義。

  【關鍵詞】  致幻劑;  苯基烷胺;  三維定量構效關系;  比較分子力場分析法
   
  CoMFA applied to QSAR study of phenylalkylamine hallucinogens

  AN Li-ying,  XIANG Yu-hong,  ZHANG Zhuo-yong,et al. Department of Chemistry, Capital Normal University, Beijing  100037 ,China

  【Abstract】  The three dimensional structure-activity relationship has been studied on a series of phenylalkylamine hallucinogens by comparative molecular field analysis (CoMFA).   The contributions from steric and electrostatic fields were 0.536 and 0.464 respectively.It is very helpful to study the mechanism and find new compounds of such kind of hallucinogens.

  【Key words】  hallucinogens;    phenylalkylamine;   3D-QSAR;   CoMFA

    致幻劑(hallucinogens)又名擬精神病類藥物,這類藥物能嚴重改變知覺、情緒及主體認知過程,引起幻覺或精神病樣癥狀。這類化合物在某些國家和地區當作毒品的成分使用。特別是現在許多青少年為尋找刺激,大量濫用這類藥物,嚴重阻礙了他們的健康成長。致幻劑很有可能成為恐怖分子利用的武器,因此,為了維護國際社會的安定,保障人的健康發展,加強對這類化合物的嚴格管理,快速注冊具有依賴性及潛在致幻性的藥物,建立這類物質的定量構效關系模型及設計新的化合物都是很必要的。

  按照化學結構,致幻劑主要分為兩大類,一類是苯基烷胺類(包括苯乙胺及苯異丙胺衍生物等),另一類是吲哚基烷胺類(包括色胺及麥角靈LSD及其衍生物等)。為了在分子水平上理解致幻劑性物質的活性,人們曾建立了一些QSAR模型[1~4],這些模型多是基于量子化學參數建立的,而量化計算一般速度慢、耗時長。本文利用三維定量構效關系研究中常用的比較分子力場分析法(CoMFA)研究了89個苯基烷胺類化合物的結構-活性關系,建立了三維定量構效關系模型。該法較量化計算速度快、簡便、直觀,而且它充分考慮分子的三維結構和藥物與受體的結合模式,建立的模型有很好的預測能力。

  1  研究方法

  1.1  CoMFA的原理  比較分子力場分析(comparative molecular field analysis, CoMFA)是目前應用最廣泛的一種3D-QSAR研究方法。其基本假設是:所研究的化合物作用于同一受體作用位點,在分子水平上,影響生物活性的相互作用通常是非共價性的,分子力場側重處理立體和靜電等非共價性相互作用,它通過計算分子周圍一定范圍內三維空間中假想網格上探針與分子之間的立體場能和靜電場能,運用偏最小二乘法(PLS)尋找最佳主成分數建立預測模型。并將結果以直觀的三維圖形方式表示出來。由于CoMFA充分考慮了分子的三維結構和藥物與受體的結合模式,在合理藥物設計工作方面取得了較大的成功[5~8]。

  1.2  化合物活性數據  本文研究的89個苯基烷胺類致幻劑活性數據與結構都來自文獻[3],活性數據是由A.T.Shugin小組通過人體試驗獲得的。數據以閾劑量與最大劑量的平均值表示,并以Mescaline做參考,得到的是各個化合物的相對效價,在建立模型時采用其對數形式(在表中以logA表示)。隨機選取其中的15個化合物作為預測集,其他74個化合物為訓練集。

  1.3  CoMFA分析  采用sybyl7.1中的QSAR模塊中的CoMFA方法,將所有化合物放置于一個三維網格中,計算過程中網格區域應包含所有分子,并且在X、Y、Z軸方向至少延伸0.4nm。選擇合適的步長及探針原子計算立體場與靜電場能,立體場一般采用Lennard-Jones勢的計算公式,靜電場采用Coulomb勢,能量截斷值(cutoff)設為126kJ/mol。利用偏最小二乘法(PLS)建立模型,首先做LOO(Leave-one-out)交叉驗證,得到最佳主成分數。然后在最佳主成分數下做非交叉驗證。為檢驗模型的預測能力,對預測組化合物做外部檢驗,由下面的公式得到R2pre,最后將結果以直觀的三維等高圖顯示。
 
  R2pre=SD-PRESS   SD 其中PRESS是預測組化合物活性預測值與實驗值殘差平方和,SD是預測組化合物活預測值與訓練組化合物活性平均值的殘差平方和。

  2  結果與討論

  2.1  空間網格及步長的選擇  一般不同的網格設置對結果會產生一定的影響,采用系統自動生成的網格效果較差(q2=0.489,R2=0.851),自動生成的網格范圍為X -1.14~0.92,Y -0.90~1.20,Z -0.85~0.81(單位:nm)在此基礎上,以0.4nm為單位調整網格大小并建模,最終確定網格為X -1.00~0.80,Y -0.90~0.90,Z -0.80~0.80(單位:nm),并在此網格范圍內研究了步長取值對結果的影響。結果見表1。

  表1  不同的步長值對結果的影響 略

  2.2  探針的選擇  探針用來模擬化合物分子與受體之間的非共價性相互作用,一般常用的是sp3雜化的C,電荷為+1。實驗表明不同的探針原子會對CoMFA模型產生一定的影響。本文嘗試用不同的探針建立模型,結果表明,以sp3雜化的O作為探針得到的模型q2最大,而且非交叉驗證時誤差最小,因此我們最終選用了sp3雜化的O電荷為+1作為探針建立了模型。

  2.3  不同的電荷計算方法  采用不同的電荷計算方法在一定程度上也會對結果產生影響,本文比較了MMFF94、Gasteiger、Gasteiger-Hückle、Hückle 等四種方法對計算結果的影響。從結果可以看出采用MMFF94和Gasteiger-Hückle電荷比用Gasteiger或Hückle所得模型效果要好,這可能是因為后兩種方法只考慮σ或π電子,而這些化合物與受體發生作用時兩種電子都會產生重要作用。前兩種方法相比,MMFF94電荷計算得到的模型標準偏差較大。因此,我們選用了Gasteiger-Hückle作為最佳的電荷計算方法。

  2.4  CoMFA結果  圖1是訓練集和預測集中苯烷基胺類致幻劑的實驗值與測定值的相關關系圖。從圖1中可以看出,實驗值與預測值均勻分布在直線Y=X兩側,這表明實驗值與預測值比較接近。與參考文獻5的結果相比,本文所建立的模型得到的最大殘差為0.422,標準偏差為0.105,而文獻5中分別為0.73和0.192。相比之下,本文利用CoMFA方法所建立的模型預測能力更好,結果更可靠。

  圖1  致幻劑的活性實驗值與預測值相關圖 略

  3  結論

  本文采用CoMFA方法對89個苯烷基胺類致幻劑進行了構效關系研究。考察了不同步長、探針及電荷計算方法對構建模型的影響,最后得到了具有較強預測能力的模型,并對隨機選取的預測組化合物活性進行了預測,得到了滿意的結果。

  【參考文獻】

  1  Gupta S P, Singh P, Bindal M C.Chem Rev,1983, 83(6): 633-649.

  2  Clare B W.J Med Chem,1990,33 (2): 687-702.

  3  Clare B W.Computer-Aided Mol Des, 2002,16(8/9): 611-633.

  4  HU Wen-Xiang(胡文祥),WANG Jian-Ying(王建營). Synergetic Combinatorial Chemistry(協同組合化學).Beijing: Science Press, 2003, 54.

  5  Kulkarni  S S, Grundt P. J Med Chem, 2004, 47(13): 3388-3398.

  6  GU Yan(谷妍),DONG Xi-Cheng(董喜城),CHEN Hai-Feng(陳海峰),et al. Acta Chimica Sinica(化學學報),2000,58(12):1540-1545.

  7  MA Yi (馬翼),JIANG Lin (姜林), LI Zheng-M ing (李正名),et al. Chem J Chinese Universities (高等學校化學學報),2004,25(11):2031-2033.

  8  Cruz V L, Ramos J. Organometallics, 2005, 24(21), 5095-5102.

  作者單位: 100037 北京,首都師范大學化學系

  (編輯:守  中)


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