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骨形態發生蛋白及其相關結合蛋白在骨與軟骨形態發生中的作用

來源:中華醫學研究雜志 作者:張益民, 姜鑫, 李漢秀,郭永智, 王軍 2006-8-19
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摘要: 【摘要】 骨形態發生蛋白(bone morphogenetic proteins,BMPs)是一類生長分化因子家族,作用具有濃度依賴性,與相應感受器結合會產生一系列BMP反應基因的信號表達和轉錄,誘導間質細胞分化為骨或軟骨。而BMP結合蛋白(如noggin, chordin, DAN)和細胞外基質、xTsg(twisted gastrulation)基因,分別作為BMP活性對抗......


    【摘要】  骨形態發生蛋白(bone morphogenetic proteins,BMPs)是一類生長分化因子家族,作用具有濃度依賴性,與相應感受器結合會產生一系列BMP反應基因的信號表達和轉錄,誘導間質細胞分化為骨或軟骨。而BMP結合蛋白(如noggin, chordin, DAN)和細胞外基質、xTsg(twisted gastrulation)基因,分別作為BMP活性對抗物和增效劑,決定著BMPs與相應感受器結合后引發的生物反應的強度。例如無noggin鼠體內,由于BMPs持續無節制的作用,關節形態發生存在缺陷。因此,在骨與軟骨的形態發生過程中,BMPs及其結合蛋白共同有機調節著關節、肌肉、肌腱和韌帶等個個動態環節;而且它們對病變(如骨性關節炎)引起的軟骨缺損后的軟骨再生也具有重要的作用。本文詳細闡述BMPs及其相關結合蛋白在骨與軟骨形態發生過程中的相互作用。

  【關鍵詞】  BMP;BMP感受器;BMP結合蛋白
  
  The interactions between BMPs and their binding proteins in bone and cartilage morphogenesis

  ZHANG Yi-min,JIANG Xin,LI Han-xiu,et al.

  The People’s Hospital of Weifang City,Shandong 261041,China

  【Abstract】  This commentary is a concise discussion of the interactions between bone morphogenetic proteins (BMPs) and their binding proteins in bone and cartilage morphogenesis. BMPs are a family of growth and differentiation factors, and they act on mesenchymal cells to induce cartilage and bone differentiation in concentration-dependent thresholds. The BMP-BMP receptor binding leads to a cascade of signaling and transcription of BMP response genes. BMP binding proteins, noggin, chordin and DAN, act as antagonists and determine the bioavailability of BMPs for binding to cognate receptors to elicit the biological response. Noggin null mice with unrestricted action of BMPs exhibit defects in joint morphogenesis. BMPs and their binding proteins may reciprocally regulate the dynamic topography of joints, muscle, tendons and ligaments during morphogenesis of the skeleton. In addition, BMP actions may be potentiated by twisted gastrulation. BMPs and their binding proteins may play a critical role in regeneration of cartilage in osteoarthritis.

  【Key words】  BMP; BMP receptors; BMP binding proteins

    關節軟骨損傷和退變,最終都會導致骨性關節炎的發生。當前,對于累及軟骨下骨和全層軟骨損傷的病變,已有較為完善的動物實驗研究和探索性臨床治療辦法;而對于非全層軟骨損傷,病變僅涉及部分軟骨,雖然諸如軟骨下骨鉆孔造成創面滲血等方法也是很可行,但形成的纖維軟骨覆蓋缺陷較多,仍需進一步探討。

  由于骨與軟骨在再生能力方面先天就存在巨大差別,而這種差別可能就在于一些內源性生長和形態發生因子及其對抗物的差異。例如,脫鈣骨基質中存在大量BMPs,這至少可以部分解釋全層軟骨缺損后的纖維軟骨再生修復。在骨性關節炎,關節軟骨受到破壞,軟骨形態發生信號表達紊亂,因此有必要利用當代發生生物學在形態發生素方面的研究結果,設想胚胎時期器官的形態發生過程,用以后天病變修復,重新部署排列紊亂的形態發生素,探尋軟骨再生的有效方法。本文重點詳述BMPs及其相關結合蛋白在骨與軟骨形態發生過程中的相互作用。

  1  骨形態發生蛋白((bone morphogenetic proteins,BMPs)

  是一類生長和分化因子家族,首次在脫鈣骨基質中發現[1~4],是多效性的形態發生素,具有趨化性、濃度依賴性、促有似分裂和分化誘導的特性,目前已有超過15種BMP被克隆并在人和鼠體內表達。在結構方面,BMPs是以二硫鍵相連的二聚體,這種結構決定著BMPs的生物學活性。象胚胎時期肢體形態發生一樣,BMPs也可在異位誘導骨與軟骨形成,調節骨與軟骨的排列、分化模式和方向;同樣,遺傳學顯示BMPs還在除骨之外的其他組織內發揮作用。例如,BMP4能夠促進胚胎肢芽間質細胞的軟骨形態發生,并保持關節軟骨的表型;BMP2和BMP4缺乏會導致中胚層缺陷;BMP5突變會引發鼠短耳畸形;BMP7缺乏引起鼠眼、腎臟和骨骼的發育障礙。

  2  軟骨源性形態發生蛋白(cartilage-derived morphogenetic proteins, CDMPs)
  
  Luyten等[5]首次在關節軟骨中發現CDMP-1,而且性質與生長分化因子5相同;Lee等通過更加深入的研究,克隆出了生長分化因子5,6,7,并發現短足畸形鼠體內生長分化因子5的變異[6];進一步證實,Hunter-Thompson型軟骨發育不良、C型短趾(短指)畸形、Grebe型軟骨發育不良伴有嚴重的肢體短小和形態發生障礙的患者體內,CDMP-1發生突變[7,8]。因此,BMPs和CDMPs對骨與軟骨以及其他組織的形態發生起關鍵性作用,而BMPs最早誘導軟骨形成,進而產生骨。因此,所有的BMPs均可看作軟骨形態發生素。從上述角度出發,BMPs應當被稱作機體形態發生蛋白。

  3  BMP感受器
  
  兩類BMP感受器(Ⅰ型和Ⅱ型)均為絲氨酸-蘇氨酸激酶。成熟BMP單體形成兩個手指形投射,含有7個標準半胱氨酸,其中6個涉及鏈內二硫鍵,1個參與鏈間二硫鍵,家族各成員與特定的感受器發生相互作用,如重組人類BMP4和BMP7與兩個Ⅰ型BMP感受器結合,BMPR-ⅠA和BMP-ⅠB;BMP7和Ⅰ型activin感受器結合; BMPs和Ⅱ型BMP感受器也結合;秀麗隱桿線蟲 (Caenorhabditis elegans)體內的基因daf4與重組人類BMP4結合,抑制幼蟲成形;同時,daf4信號表達時發現了秀麗隱桿線蟲體內Sma2、Sma3和Sma4三種基因;通過對果蠅體內系統的基因檢測,發現了MAD(mother against decapentaplegic)基因。進一步實驗發現秀麗隱桿線蟲體內Sma2、Sma3和Sma4三種基因,和果蠅體內的MAD基因具有序列同源性,因此,將哺乳動物體內Sma和MAD基因的名稱合二為一,稱作Smad基因。通過X線衍射晶體分析法揭示了該基因的三聚體結構,共有三大類,其中感受器調節型R-Smad1、R-Smad5、R-Smad8均被BMP感受器受體激酶磷酸化[9]。

  R-Smads基因和共同的信號表達伙伴Smad4(Co-Smad)發生相互作用,而Smad1、Smad5、Smad8的多聚體蛋白復合物可易位至胞核內,啟動BMP反應基因的轉錄,而存在于胞核內的抑制性Smads基因Smad6、Smad7充當平衡因素,受到刺激時轉移至胞質溶膠內抑制Ⅰ型BMP感受器受體激酶催化Smad1、Smad5磷酸化。這種復雜的信號表達依賴于在穩定狀態下BMPs對于相關感受器的生物藥效率,即BMP水平及其與感受器的相互作用,依賴于與細胞外基質和BMP結合蛋白間的結合,因為BMPs與胞外基質成分結合后,其與BMP結合蛋白的結合就受到限制,因此,細胞外基質可加強BMPs的生物學活性[10]。

  4  BMP結合蛋白……BMP活性對抗物

  4.1  Noggin基因  是BMPs活性的對抗物,從非洲蟾蜍體內分離[11],由Spemann組織原產生,能誘導神經組織發生和腹側中胚層背側化。與BMP2和BMP4具有高度親和力,從而阻止它們與BMP感受器間的相互作用[12]。因此,依賴生物藥效率的感受器活性受到BMP對抗物noggin基因的抑制性調節。
  
  Noggin基因與關節軟骨以及骨性關節炎關系密切。因為在關節形態發生過程中,形態發生素的作用需要準確的調節限制,以界定肌肉、軟骨和肌腱韌帶,防止發生不良或過度發生。這一點,已被應用同源重組所產生的無noggin基因鼠實驗證實[13],即在關節發生部位,由于CDMP-1的過度作用,被正常調節的細胞死亡、關節空泡形成、間質細胞濃集[13]。由此可見:BMP/CDMP無節制的作用會引發關節正常發生障礙。已發現,同型結合的突變體導致脊柱、肋骨和肢體發生缺陷,肢體短小,關節界定不清,易出現關節融合,而雜合鼠卻表現正常。由此可見,最佳的BMP/CDMP表達是正常關節發生的基礎。實驗證實,BMP2能誘導成骨細胞[14]和骨髓細胞中[15]noggin基因的表達,從而下調BMP2活性,達到平衡狀態。針對noggin基因在關節形態發生中的作用,還值得進一步探討。

  4.2  Chordin基因  是BMPs活性的對抗物,作為BMP4的結合蛋白在非洲蟾蜍體內被發現[16]。在果蠅體內,有chordin基因的同系物sog (short gastrulation)基因,能夠和BMP2/4的同系物decapentaplegic基因結合。由此推斷,這類BMP對抗物已存在了幾百萬年。Chordin基因主要與BMP2、BMP4結合,并進一步被金屬蛋白酶BMP1、tolloid和非洲蟾蜍xolloid調節[17~19]。需要說明的是,作為起蛋白水解作用的金屬蛋白酶BMP1(在牛骨中提純BMP2/7時同時被提取,與蝦紅素家族密切相關),能抑制性調節chordin基因活性,還具有溶膠原蛋白酶-C的作用,但不具備誘導骨形態發生的作用,并非真正的骨形態發生蛋白。

  4.3  DAN基因  是作為抑癌基因,通過差示雜交檢測分離出來[20],能抑制變異細胞DNA合成。在誘導非洲蟾蜍胚胎頭顱發生時,頭顱誘導基因Cerebrus編碼分泌性蛋白,這一過程與半胱氨酸豐富區的DAN基因相關[21]。Gremlin基因是非洲蟾蜍屬DAN基因的同系物,在檢測卵巢互補DNA文庫(cDNA library),觀察誘導副軸出現時被發現[22],可抑制BMP2活性。雖然目前還尚未明確DAN對關節軟骨和在骨性關節炎中的具體作用,但DAN家族成員成為新的BMP對抗物[23~25]。

  5  BMP活性增效劑-xTsg (twisted gastrulation)基因

  通過動物實驗研究,在非洲蟾蜍體內發現了一種新基因——xTsg (twisted gastrulation),是BMP活性的增效劑[26],它與BMP的結合存在著短暫時續、極小范圍的分離,微量注射就可引起BMP信號表達的增強,導致非洲蟾蜍胚胎的腹側化。

  6  結論
  
  當代發生生物學有一個主流思想,就是生物在發生模式形成和形態發生過程中,受到基因的調節。例如,身體前后軸的出現受到同源盒基因(box gene)的調控;脊椎動物形態發生是BMPs及其對抗物chordin基因,和金屬蛋白酶xolloid的表達模式和活動結果。因此,BMPs、BMP感受器、細胞外基質、BMP對抗物-BMP結合蛋白、BMP活性增效劑之間復雜的相互作用,是軟骨形態發生的關鍵性因素,另外,由于BMP還與細胞外基質成分[10,27],如硫酸乙酰肝素、肝磷脂等結合,所以必定還有許多調控因素不為人知,尚需進一步探索,為后天關節軟骨破壞的再生修復提供了發生生物學實驗依據。

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  (編輯:秋  實)

  作者單位: 261041 山東濰坊,濰坊市人民醫院關節外科


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