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妊娠期糖尿病篩查指標和篩查時機的研究進展

來源:中華醫學研究雜志 作者:黃雅,馮玉昆 2006-8-19
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摘要: 【摘要】妊娠期糖尿病的發病率呈逐年上升趨勢,越來越受到產科界的關注。妊娠期糖尿病的篩查是一個爭論的熱點,大量學者都在開展早期篩查指標的相關研究,取得了一些共識,但仍未達成統一。 【關鍵詞】妊娠期糖尿病。血糖。...


  【摘要】妊娠期糖尿病的發病率呈逐年上升趨勢,越來越受到產科界的關注。妊娠期糖尿病的篩查是一個爭論的熱點,大量學者都在開展早期篩查指標的相關研究,取得了一些共識,但仍未達成統一。
     
  【關鍵詞】妊娠期糖尿病;血糖;篩查

  妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是指在妊娠期間首次發現或發生的糖代謝異常[1],是妊娠期常見的并發癥之一,發生率逐年升高, 在國內外產科界正受到越來越多的關注。GDM可使圍產期及新生兒并發癥發生率和死亡率增高,同時GDM孕婦以后患糖尿病的機會明顯增加,因此,GDM的早期篩查十分重要。

  目前多數學者建議在妊娠24~28周行GCT (50g葡萄糖激發試驗)進行GDM篩查,50g葡萄糖篩查≥7.8mmol/L為糖篩查異常,50g葡萄糖篩查≥11.2mmol/L的孕婦,為GDM的可能性極大。對糖篩查異常的孕婦檢查空腹血糖,空腹血糖異常可診斷為糖尿病;空腹血糖正常者進一步行OGTT(75g葡萄糖耐量試驗),OGTT其中有1項高于正常值,診斷為糖耐量異常;有2項或2項以上達到或超過正常值,可診斷為妊娠期糖尿病[2]。但是由于GCT切點取值仍未統一,漏診率高,需口服糖水后1h抽血查血糖值,操作不便而測定值受影響因素干擾大;并且應用GCT做GDM篩查時機多在妊娠24周以后,篩查陽性后需再經過OGTT試驗確診之后,才能根據血糖監測的結果實施飲食控制或胰島素治療,這樣一來分娩之前對GDM實施干預的時間窗太小,以致于雖然可以控制血糖,但要通過這樣短暫的干預真正改善臨床結局委實困難。所以學者們試圖開發新的指標來篩查GDM。現將近年來提出的妊娠期糖尿病篩查指標和篩查時機綜述如下。

  1 空腹血糖

  有文獻報道[3]GCT與OGTT結果不甚一致,而空腹血糖(FBG)與OGTT相關性更好,FBG≥5.6mmol/L,96%的孕婦經OGTT可診斷為GDM。de Aguiar等[4]研究顯示:以FBG代替GCT,以FBG≥5.2mmol/L為陽性,能夠取得理想的敏感度和特異度,分別為81.3%和74.4%,此法雖有一定漏診率,但可節約費用,提高患者依從性,大大縮短檢查時間。但Sacks等[5]對5557例孕婦首次產前檢查即行空腹血糖檢查,FBG在5.6~6.9mmol/L之間即行OGTT,結果發現其特異性不高,僅為43%,不適合用做GDM篩查。這可能與妊娠期間激素水平變化使得妊娠成為生理性的胰島素抵抗狀態有關,妊娠期糖代謝與非妊娠期不同, 正常孕婦整個孕期空腹血糖隨孕周增加而降低,故通過FBG篩查GDM敏感性和特異性不高。

  2 隨機血糖

  隨機血糖測定方便、快捷,患者依從性好。隨機血糖與空腹血糖相比,不受孕周的影響。Campbell等[6]對45例健康單胎初產婦,分別于孕16周、26周、36周和產后6周給予標準餐,測定其餐前和餐后30min、60min、90min和120min的微量血糖,27周左右時行100gOGTT,結果顯示:正常孕婦整個孕期除空腹血糖隨孕周增加有所下降,餐后不同時間的血糖在整個孕期無明顯差異。

  Stangenberg等[7]對1500例正常孕婦,分別于孕早、中、晚期從8:00~17:00間共測定隨機血糖6969例次,結果同樣顯示餐后血糖水平不受孕周的影響,也不受1天內時間差異的影響,因此認為,除了傳統的篩查方法外,隨機血糖檢測可作GDM的補充篩查試驗,在任何孕周均有參考意義。而且Ostlund等[8]對4918例孕婦間隔4~6周測1次隨機血糖并做好記錄,所有孕婦于孕28~32周行OGTT,結果發現取隨機血糖值8.0mmol/L為界點時,對≥8.0mmol/L者行OGTT,發現GDM的敏感性為47.5%,特異度97%;若對隨機血糖值≥8.0mmol/L和有大于胎齡兒(LGA)分娩史、糖尿病家族史者行OGTT,則能發現所有的GDM和44.7%的妊娠期糖耐量降低(GIGT)。認為對隨機血糖值≥8.0mmol/L和有LGA分娩史、糖尿病家族史者行OGTT,是GDM篩查的簡單有效的措施。但是,其取值在哪一點有更高的敏感性和特異性可能還難以統一。

  3 50g葡萄糖激發試驗(GCT)

  目前國內外臨床最廣泛應用的GDM篩查方法是GCT,即隨機口服50g葡萄糖,測1h靜脈血糖。ADA推薦以血糖值7.8mmol/L為界值,達到該值者需行OGTT試驗進一步確診。孕婦的糖代謝有特殊的變化,到妊娠中晚期孕婦體內抗胰島素樣物質增加,使孕婦對胰島素的敏感性隨孕周增加而降低,為了維持正常糖代謝水平,胰島素需求量就必須相應增加,機體若不能代償性增加胰島素分泌,克服胰島素的相對不足,即可發生GDM[2]。通常,多數學者建議GDM篩查時機在24~28周。但是,并沒有依據說明在24~28周篩查是最理想的時機,既能識別出GDM并能得益于相應的治療。而且有學者置疑,GCT做GDM篩查時機多在妊娠24周以后,篩查陽性后需再經過OGTT試驗確診,之后才能根據血糖監測的結果實施飲食控制或胰島素治療,這樣短暫的干預能否真正改善臨床結局。因此有人認為在孕早期進行糖尿病篩查更適宜。Nahum等[9]對255例妊娠婦女,妊娠14~18周行GCT,如服糖后1h血糖≥7.5mmol/L視為GCT陽性,隨后行OGTT診斷GDM,GCT陰性者于妊娠24~28周重復上述步驟,此法56%GDM患者于妊娠16周左右,得到診斷并進行必要治療。Bartha等[10]對3986例妊娠婦女于第一次產前檢查即行GCT,以服糖后1h血糖≥7.8mmol/L視為GCT陽性,隨后行OGTT,統計有27.7%GDM較早得到診斷,改善其妊娠結局。從而建議將GCT做GDM篩查時機提前到妊娠18周前。

  4 糖化血紅蛋白(GHb)

  糖化血紅蛋白是正常血紅蛋白糖化后生成的產 物,包括HbAIa、HbAIb、HbAIc,其中HbAIc 是主要成分。HbAIc在體內緩慢連續生成而且不需要酶的作用,其值反應患者體內取血前1、2月平均血糖水平, 通常血HbAIc>6%為異常[11]。 HbAIc的測定是評價人體內長期糖代謝情況的方法。自20世紀70年代成功用于內科糖尿病患者的監測,HbAIc作為糖尿病篩選、診斷、血糖控制、療效考核的有效檢測指標,在臨床得到廣泛應用,隨后用于妊娠期糖尿病(GDM)。Agarwal等[12]對430例妊娠婦女作一個潛在的篩查試驗發現,HbAIc為5%時的敏感度達到92.1%,陰性預測值為86.9%。目前HbAIc測定已在一些發達國家推廣應用,中國部分醫院也列為糖尿病患者監測的常規項目,因為每1%的HbAIc 代表了2mmol/L的血糖變化,故在用HbAIc估計血糖水平時,微小的偏差即有一個放大效應,HbAIc測量方法準確度高。但是HbAIc除糖尿病外,其他如:尿毒癥、甲亢、腎衰等疾病中也可增高,另外妊娠、溶血性疾病或HbF血癥時,HbAIc 變化較大。因此一些問題如:巨大兒的預測,糖尿病的篩查及診斷上還存在爭議。主要原因是:實驗方法的精確度與準確度未達到理想標準;對不同種族HbAIc存在的差異國際無統一標準;試劑盒標準不一,參考范圍不一,參考值范圍不一,不適宜各研究結果間進行比較。

  5 糖化血清蛋白(GSP)

  GSP是血清中的白蛋白與葡萄糖發生緩慢的非酶促糖化反應的產物,它反映患者體內檢測前2~3周的平均血糖水平。馬勇等[13]對136例妊娠婦女在妊娠24~28周行FBG、GCT、HbAIc和GSP的檢查發現:GSP取值285μmol/L時,敏感度為88.9%,特異度為98%,可靠性為94.1%,陽性預測為96.9%,在四項指標中最為理想,這與Rahlenbeck等[14]報道結果近似。在一日內GSP變異小,且受進食影響小,可隨時測定。GSP在尿毒癥、甲亢、腎衰等疾病中幾乎均正常,另外妊娠、溶血性疾病或HbF血癥時,GSP變化不大,很少受干擾。GSP檢驗方法快速、簡單、實用、取血量少,不易受其他因素影響,對GDM診斷和篩查有較高的敏感性和特異性,有專家建議GSP可作為GDM診斷篩查的指標。但是針對GSP作為GDM篩查指標的研究還不多,研究樣本量不夠大,而且其切點取值尚未統一,篩查時機尚未確定,因此還需要進一步大規模地臨床試驗。如果其篩查的靈敏度與特異度得到證實和肯定,則GSP有可能在臨床上取代GCT。

  6 血清甘油三酯(TG)

  正常妊娠狀態下,體內多種激素變化及熱量攝入增加,明顯影響了脂代謝,妊娠21周后孕婦血脂水平開始高于正常,妊娠31周后處于穩定的高水平狀態,而脂代謝紊亂在妊娠期糖尿病(GDM)患者中更為突出,楊慧霞等[15]報道,GDM孕婦血清甘油三酯(TG)及極低密度脂蛋白膽固醇水平(VLDL-C)高于正常孕婦。胰島素抵抗(IR)和胰島細胞分泌降低被認為是妊娠期糖尿病(GDM)發病機制的重要環節,而游離脂肪酸升高與胰島素抵抗(IR)顯著相關,研究已證實患者甘油三酯升高是獨立于年齡和體重指數的危險因子。Rokerto等[16]的一項研究把50gGCT 1h血糖>7.8mmol/L的孕婦,根據100gOGTT結果分為GDM、IGT及正常葡萄糖耐量(NGT)3組,檢測3組孕婦的血清甘油三酯(TG)濃度,結果GDM患者TG濃度較IGT及NGT者高,逐步回歸分析表明,孕婦血清TG水平可作獨立預測因子,建議所有孕婦均應常規測定血清TG水平。Enquobahrie等[17]對851例妊娠婦女在妊娠13周時檢測血清甘油三酯(TG)濃度,追蹤至分娩以后,結果發現:血清甘油三酯(TG)濃度升高與GDM發生呈顯著正相關,而且TG濃度每升高20mg/dl,GDM發生率提高10%,當TG濃度≥137mg/dl時,有5.5%的孕婦發展為GDM。但TG作為GDM篩查的指標,還需要大量臨床試驗來驗證其篩查的靈敏度與特異度,以及TG閾值的確定,這為以后TG作為GDM篩查指標的研究方向提供了更廣闊的前景。

  7 胰島素(INS)

  正常妊娠期間,最主要的代謝變化是對抗胰島素作用增加,以及肝臟、肌肉、脂肪組織對胰島素敏感性下降,機體胰島B細胞需要分泌更多的胰島素(INS)以使血糖維持在相對正常的范圍內。劉麗華等[18]研究表明,GDM孕婦空腹胰島素(FINS)及2h胰島素(2hINS)值的持續增高,提示在胰島素抵抗(IR)的基礎上,有一個胰島素(INS)的高分泌狀態,血胰島素水平在GDM孕婦分泌增加,但胰島素敏感性下降,調節葡萄糖的能力下降,導致血糖增加,進一步證明胰島素抵抗(IR)是妊娠期糖尿病(GDM)發病機制之一。Bito等[19]進行了一項試驗,對71例妊娠婦女在妊娠16周或16周以前行OGTT及空腹胰島素(FINS)、2h胰島素(2hINS)值測定,記錄為16周組;對64例妊娠婦女在妊娠24~28周行OGTT及空腹胰島素(FINS)、2h胰島素(2hINS)值測定,記錄為24周組;對66例妊娠婦女在妊娠32~34周行OGTT及空腹胰島素(FINS)、2h胰島素(2hINS)值測定,記錄為32周組;結果表明24周組的FINS、2hINS預測GDM敏感度分別為69.2%、92.3%,特異度分別為96.4%、85.7%,32周組的FINS、2hINS預測GDM敏感度分別為33.3%、75.0%,而16周組居中,這表明在妊娠24~28周用FINS、2hINS預測GDM敏感度和特異度最高,FINS、2hINS在妊娠≤16周時,已經能預測GDM,尤其是在高危人群中。INS作為GDM篩查指標目前研究的較少,一旦能確定其篩查的靈敏度與特異度以及閾值,INS作為GDM篩查指標將會有很大的意義。

  8 性激素結合球蛋白(SHBG)

  性激素結合球蛋白(SHBG)是一種肝臟產生的糖蛋白,可特異性地結合并轉運性激素,調控血液中生物活性的性激素濃度。目前認為,SHBG可能是高胰島素血癥性胰島素抵抗的一個標志。而胰島素抵抗(IR)是妊娠期糖尿病(GDM)發病機制之一。Thadhani等[20]為更早期發現GDM,對2053例孕早期婦女的性激素結合球蛋白(SHBG)進行測定并觀察將來發展為妊娠期糖尿病(GDM)的情況,發現日后發展為糖尿病的孕婦在孕早期SHBG就明顯低于未發展為糖尿病的孕婦。經logistic回歸分析,將BMI、年齡、種族、吸煙與否、血壓、血漿睪酮、雌二醇水平、孕周等校正后,SHBG仍與將來發展為GDM獨立相關,SHBG每增加50nmol/L,將來患GDM的幾率就下降31%。SHBG提供了一個早期發現GDM高危人群的預測指標,其作為GDM篩查指標的研究前景十分有價值。

  9 其他指標

  血漿游離絨毛膜促性腺激素β亞單位(β-HCG)和妊娠相關血漿蛋白(PAPP-A)。Ong等[21]測定了5584例10~14周單胎妊娠孕婦血漿游離絨毛膜促性腺激素β亞單位(β-HCG)和妊娠相關血漿蛋白(PAPP-A),發現在將來發展為GDM者血漿PAPP-A中位數倍數較正常顯著降低,測值小于第十百分位的孕婦中,27%將來發展為GDM;母體血漿游離β-HCG測值小于第十百分位的孕婦中,20%日后發展成為GDM。這說明β-HCG和PAPP-A預測GDM有價值。用β-HCG和PAPP-A等來作為GDM篩查指標的有效性還需進一步驗證,如果經證實有效,那么早期篩查GDM將更加方便、快捷、及時。

  總之,大量學者都在開展早期篩查GDM指標的相關研究,但仍未達成統一,GDM的篩查仍然是一個爭論的熱點,但我們相信在不久的將來會達成共識,給臨床工作者提供一個操作的規范,還有更好的篩查指標將會被開發出來,讓我們對GDM真正做到早期篩查、早期診斷、早期干預和早期治療。

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  作者單位:650011 云南昆明,昆明市第一人民醫院婦產科


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