當前位置:Home > 醫源資料庫 > 在線期刊 > 中華醫學研究雜志 > 2006年第6卷第8期 > 氧化修飾低密度脂蛋白與動脈粥樣硬化

氧化修飾低密度脂蛋白與動脈粥樣硬化

來源:中華醫學研究雜志 作者:張 琴,白玉芝 2006-8-19

摘要: 眾所周知,心腦血管疾病是導致人類死亡的首位原因,而動脈粥樣硬化又是大多數心腦血管疾病發生的前期病理基礎,其不僅局限于心臟科、神經科,還涉及消化科、內分泌科、腎病科等多個學科。故對動脈粥樣硬化發病機制的研究和臨床治療探討具有十分重要的意義。1 動脈粥樣硬化形成的傳統觀點動脈粥樣硬化是一個十分復雜的病理......


  眾所周知,心腦血管疾病是導致人類死亡的首位原因,而動脈粥樣硬化又是大多數心腦血管疾病發生的前期病理基礎,其不僅局限于心臟科、神經科,還涉及消化科、內分泌科、腎病科等多個學科。故對動脈粥樣硬化發病機制的研究和臨床治療探討具有十分重要的意義。

  1 動脈粥樣硬化形成的傳統觀點

  動脈粥樣硬化是一個十分復雜的病理過程,詳細地發病機制至今未完全明確。隨著臨床醫學、細胞生物、基因遺傳等學科的迅猛發展,其神秘的面紗將逐漸被揭開,在許多問題上都有了重大突破。目前學術界對動脈粥樣硬化公認的觀點是:動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥疾病,是一種與基因相關的疾病。其表現是在動脈及其分支的動脈壁內膜及內膜下有脂質沉著(主要是膽固醇及膽固醇脂)[1~5],同時伴有中層平滑肌移行至內膜下增殖,使內膜增厚,形成黃色或灰黃色如粥樣物質的斑塊。也可以說,動脈粥樣硬化是一種脂質與炎性細胞的聚積并伴隨著平滑肌細胞增生于細胞外間液分泌所引起的細胞內膜纖維變性。雖然這種阻塞性的血管疾病存在是造成死亡及殘廢的主要原因,但我們對此疾病發生的原因仍然知道有限[6~11]。流行病學的研究已經證實有許多因素會導致冠狀動脈疾病危險性的增加,這些因素包括高脂血癥、吸煙、高血壓糖尿病等。然而這些因素所引起的冠狀動脈疾病只占50%以下,這提示仍有許多危險因素是我們沒有發現的。

  2 氧化低密度脂蛋白的提出
  
  在過去的近30年對動脈粥樣硬化的研究中,學術界一直關注的焦點是膽固醇是如何進入巨噬細胞內,聚積后進一步凋亡為泡沫細胞的,而這恰恰是泡沫細胞形成的關鍵。Brown和Goldstein(1973)[12]首次發現人纖維母細胞有LDL受體(LDL-R),隨后又發現該受體廣泛分布于肝、動脈壁等全身各種組織細胞膜表面。因此,學術界在20世紀70年代一度認為,巨噬細胞表面的LDL-R是血漿LDL攝取的主要途徑。但是以下種種現象提示了巨噬細胞內膽固醇的聚積并不是通過LDL-R攝取LDL來實現的,如(1)LDL-R缺乏的患者或動物模型,由于巨噬細胞表面的LDL-R缺乏,LDL無法通過LDL-R途徑被巨噬細胞攝取,但是該類患者或動物模型動脈粥樣硬化的發病率幾乎是100%。(2)體外實驗中,即使將單核—巨噬細胞和平滑肌細胞和濃度非常高的LDL血漿共同培養后,并不能誘導膽固醇在細胞內的聚積。(3)LDL-R受細胞內膽固醇含量的負反饋調節,LDL和LDL-R結合后,內吞進入巨噬細胞胞漿,與溶酶體結合后,在溶酶體酶的作用下,LDL中的蛋白質降解為氨基酸,而膽固醇酯水解為游離膽固醇和脂肪酸。但是,當細胞內膽固醇的含量飽和時,便會反饋性調節細胞表面的LDL-R的數量減少、功能下調。所以LDL經這一途徑代謝只是一個生理過程,并不會引起膽固醇酯在巨噬細胞內的過度堆積。(4)多個流行病學調查結果顯示,動脈粥樣硬化與高膽固醇血癥之間呈一種非線性關系,動脈粥樣硬化患者中合并高膽固醇血癥的不到60%,有40%多的患者血脂完全正常[13~19]。故肯定存在其他途徑,于是學術界推測LDL可能通過某種修飾后,作為一種新配體與細胞表面某種新受體結合后,進入巨噬細胞引起膽固醇的聚積而形成泡沫細胞。而Heinecke(1984)在細胞培養液中添加氧化劑使LDL氧化修飾,其結果證實了LDL這種化學修飾就是氧化修飾。內皮細胞、平滑肌細胞或巨噬細胞可以釋放氧自由基,這些氧自由基在Cu2+、Fe2+、氧化酶催化下,將天然LDL氧化修飾形成氧化修飾LDL(OX-LDL)[20~23]。正是巨噬細胞攝取了這種變性的OX-LDL,一方面會導致巨噬細胞胞漿內大量膽固醇的聚集并進一步凋亡形成泡沫細胞,另一方面又會導致血循環中的單核細胞會向內皮表面粘附并不斷向內皮趨化,并在內皮下分化成常駐的內皮細胞。泡沫細胞不斷堆積,形成動脈壁脂肪條紋,同時脂肪條紋的形成,伴隨著內皮細胞增生和內膜基底層平滑肌細胞的移行和增生,纖維帽形成。隨著損害的加重,脂肪條紋會緩慢形成纖維斑塊,而泡沫細胞內大量的脂質持續的聚集,最終也導致泡沫細胞壞死破裂,結果大量的細胞外脂質取代了正常的細胞與間質,而形成一個明顯的以脂質為核心,外環包圍著死亡泡沫細胞的粥瘤病灶。在動脈粥樣硬化后期,脂核進一步壞死,纖維帽鈣化、破裂、糜爛,導致血小板在破損處聚集、粘附,形成血栓,最終導致臨床缺血事件的發生。

  3 氧化低密度脂蛋白的作用途徑

  通過上文的描述,OX-LDL并不是通過LDL-R途徑攝取來實現的[24]。肯定存在其他途徑,可喜的是,Brong和Goldstein(1979)發現了乙酰化的LDL會經由特意的受體路徑很快地被巨噬細胞吸收,而形成泡沫細胞。他們把這種新發現的受體暫時命名為乙酰化LDL受體,其后發現就是清道夫受體(SR)[25]。OX-LDL由于表面的抗原決定簇的改變,轉變為被巨噬細胞表面的SR識別結合,而這種結合速度快、數量大,同時不受巨噬細胞內膽固醇濃度飽和的負反饋調節限制[26~28]。另外與LDL內吞進入巨噬細胞胞漿內不同,OX-LDL能抵抗溶酶體酶和組織蛋白酶,從而抵抗溶酶體對OX-LDL的降解,造成在細胞內堆積。這樣一來,使得巨噬細胞在短時間內就可以無限制地聚集大量膽固醇脂質顆粒,形成以二級溶酶體和胞漿脂滴為特點的泡沫細胞。這就是經典的動脈粥樣硬化脂質氧化學說[29~32]。

  4 什么是氧化低密度脂蛋白

  LDL的氧化過程是一種氧自由基的鏈式連鎖反應,一般可劃分為三個階段。

  4.1 遲滯階段  

  氧自由基消耗LDL中的內源性抗氧化物(VitE、β-胡羅卜素),LDL抗氧化活性喪失。

  4.2 增殖階段 
 
  氧自由基攻擊LDL中PUFAs上的雙鍵,使之發生斷裂,先形成不飽和脂肪酸自由基(R),再氧化成脂過氧基(ROOH)。而過氧化脂質本身就是一種氧自由基,可以與另外不飽和脂肪酸自由基(R)分子連鎖循環反應下去,使脂質不斷惡性循環氧化,生成大量的過氧化脂質。所以過氧化脂質不僅是氧化的中間產物還是導致鏈式連鎖反應的罪魁。

  4.3 分解階段  

  過氧化脂質進一步分解的產物是活躍的反應性醛類物質,這些醛類包括丙二醛、4-羥基酸等,此二者除本身具有細胞毒作用外,更為關鍵的是可以和ApoB發生交聯共價結合。此時ApoB中原來由賴氨酸、精氨酸、組氨酸共同構成的與LDL-R結合的正電荷區轉變為負電荷區,產生了新的抗原決定簇,即所謂“修飾”,完全喪失了與LDL-R的結合作用,轉而被SR識別結合。所以過氧化脂質的分解和反應性醛類物質的形成是SR識別OX-LDL的必要條件。OX-LDL必須達到后期的分解階段才能使它被巨噬細胞表面的SR識別[33~40]。

  5 氧化低密度脂蛋白致動脈粥樣硬化作用[41~50]

  OX-LDL可以通過以下途徑促進動脈粥樣硬化的發生、發展。

  5.1 泡沫細胞形成的關鍵  

  OX-LDL對泡沫細胞形成的關鍵核心作用,前文已經詳細闡述過,泡沫細胞的形成是整個動脈粥樣硬化進程中最重要的病理學標志。OX-LDL通過巨噬細胞表面的SR而非LDL-R被無限制地攝取,導致巨噬細胞內大量的膽固醇脂質顆粒蓄積,同時由于OX-LDL本身的細胞毒作用,進一步誘導巨噬細胞凋亡為泡沫細胞。所以OX-LDL是泡沫細胞形成的關鍵環節。

  5.2 誘導單核細胞向內皮細胞的粘附和向內皮下的趨化  

  單核細胞對動脈內皮粘附的增多是動脈粥樣硬化的早期表現之一。OX-LDL可以通過刺激諸多介導單核細胞向內皮細胞粘附的細胞因子的表達,從而促進單核細胞向內皮下的趨化。

  5.3 促進巨噬細胞增殖退化  

  巨噬細胞吞噬OX-LDL后,由于OX-LDL的細胞毒作用,可以刺激巨噬細胞分泌產生一種特定的巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)。M-CSF負責介導巨噬細胞的激活、分泌、增殖、聚集、退化,并進一步凋亡為泡沫細胞,同時M-CSF還能誘導巨噬細胞表面SR的表達,使OX-LDL攝取增多。

  5.4 促進內皮細胞增生和平滑肌細胞增生移行  

  OX-LDL通過誘導巨噬細胞和平滑肌細胞產生血小板衍生生長因子(PDGF),促進平滑肌細胞移行。通過誘導內皮細胞產生堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、表皮生長因子(EGF)、內皮素-1(ET-1),促進內皮細胞、平滑肌細胞增生。從而引起內皮細胞增生、平滑肌細胞從內膜基底層移行入內膜層,最終結果內膜增厚,形成纖維帽。

  5.5 促進血小板粘附、聚集、血栓形成  

  組織因子(TF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、促凝血因子-1(PAI-1)是動脈粥樣硬化血栓形成過程中重要的細胞因子,OX-LDL可以刺激上述因子的表達,促進血小板粘附、聚集,形成血栓。此外,OX-LDL還可以增強花生四烯酸代謝及血栓素B2(TXB2)的產生,減少膜脂流動性。OX-LDL抑制前列腺素I2合成酶,使前列腺素I2(PGI2)合成減少,激活血小板環氧化酶,使血栓素A2(TXA2)產生增加,破壞了PGI2/TXA2平衡,促進血小板聚集,引起血管痙攣和血栓形成。

  5.6 促進血管收縮  

  內皮素-1(ET-1)、血管緊張素Ⅱ(Ang-Ⅱ)都是很強作用的縮血管多肽,OX-LDL可以促進血管內皮細胞和平滑肌細胞分泌釋放ET-1和Ang-Ⅱ,而且OX-LDL中的溶血卵磷脂還誘導合成內皮細胞衍生收縮因子(EDCF),誘使血管收縮。此外OX-LDL還通過抑制內皮細胞衍生舒張因子(EDRF)、抑制一氧化氮合酶(NOS)減少對內皮具有保護作用的一氧化氮(NO)的合成,從而損傷動脈壁正常的舒張功能。

  5.7 損傷內皮細胞  

  內皮細胞的損傷和功能改變是動脈粥樣硬化發生的重要基礎。內皮細胞的損傷在動脈粥樣硬化的發病機理中為起始機制,被認為具有重要作用。多種研究提示內皮細胞對自由基和脂質過氧化作用非常敏感。LDL氧化過程中產生的過氧化脂質可以直接損傷內皮細胞。OX-LDL可使內皮細胞對LDL的通透性增高,胞漿發生空泡變性,漿膜皺縮,甚至可使細胞最終壞死。

  5.8 加劇動脈粥樣硬化的炎癥反應  

  動脈粥樣硬化是一種典型的慢性炎癥反應。OX-LDL刺激腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)等多種重要的炎性因子的表達,從而加速動脈粥樣硬化的炎癥反應。

  5.9 激活核轉錄因子-κB(NF-κB) 

  核轉錄因子-κB(NF-κB)是動脈粥樣硬化啟動早期最重要的細胞因子,目前發現有10多種與動脈粥樣硬化密切相關的細胞因子和生物只接受NF-κB的調控,而NF-κB本身恰恰是高度氧化敏感的細胞因子。OX-LDL可以顯著增加NF-κB的基因表達,促進動脈粥樣硬化啟動和發展。

  通過以上闡述,說明對于動脈粥樣硬化的發病機制研究和臨床治療探討,學術界一直在做著不懈的努力。脂質氧化理論的出現,極大地豐富和完善了動脈粥樣硬化的理論體系。目前,預防和治療動脈粥樣硬化的手段仍停留在降低LDL和升高HDL的水平上。當我們對氧化脂質尤其是OX-LDL在動脈粥樣硬化中的關鍵作用有了進一步深刻認識后,就應該知道使用抗氧化藥物抑制脂質氧化修飾及其生物毒性以有效對抗動脈粥樣硬化形成的重要性和必要性。盡管動脈粥樣硬化脂質氧化理論還有許多未明之處,也需要更多更大規模的循證醫學的進一步證實,但不管怎樣,我們相信經典的脂質氧化理論以及相關的眾多實驗結果,已經為動脈粥樣硬化的干預治療提供前景更加美好的新思路、新方向、新手段。

  【參考文獻】

  1 Execkutive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment PanelⅢ). J Am Med Assoc,2001,285:2486-2497.

  2 Sukhova G K, Williams J K, Libby P. Statins reduce inflammation in atheroma of nonhuman primates independent of effects on serum cholesterol. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol,2002,22:1452-1458.

  3 Sparrow C P. Simvastatin had anti-inflammatory and antiatherosclerlerotic activities independent of plasma cholesterol lowering.Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol,2001, 21: 115-121.

  4 Takemoto M, Liao J K. Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors. Arteioscler Thromb Vasc Biol,2001 21:1712-1719.

  5 LaRosa J C. Pleiotropic effects of statins and their clinical significance. Am J Cardiol,2001, 88: 291-293.

  6 Scandinavian Simvistatin Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvistatin Survival Study (45). Lancet,1994,344: 1383-1389.

  7 Shepherd J. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Croup. N Engl J Med,1995, 333: 1301-1307.

  8 Downs J R. Primary of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: Results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. J Am  Med Assoc,1998,279: 1615-1622.

  9 Sacks F M. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med,1996, 335: 1001-1009.

  10 Prevention of cardiovascular events and death with peavastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterll legels. The Long Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med,1998, 339: 1349-1357.

  11 MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20, 536 high-risk individuals:A randomized placebo-controlled teial. Lancet,2002,360: 7-22.

  12 Daniel Steinberg. J Biol Chem, 1997,272(34):20963-20966.

  13Lintin M F,Fazio S. Class A scavenger receptors, macrophages, and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol,2001, 12:489-495.

  14 Febbraio M, Hajjar D P,Silverstein R L. CD36: a class B scavenger receptor involved in angiogenesis, atherosclerosis, inflammation, and lipid metabolism. J Clin Invest,2001, 108: 785-791.

  15Shaw P. Natural antibodies with the T15 idiotype may act in atherosclerosis, apoptotic clearance, and protective immunity. J Clin Invest,2000, 105: 1731-1740.

  16 Acton S. Identification of scavenger receptor SR-BI as a high density lipoprotein receptor. Science,1996,271: 518-520.

  17 Ji Y. Hepatic scavenger receptor BI promotes rapid clearance of high density lipoprotein free cholesterol and ots transport into bile. J Biol Chem,1999, 274:33398-33402.

  18 Kozarsky K F. Overexpression of the HDL receptor SR-BI alters plasma HDL and bile cholesterol levels. Nature,1997,387: 414-417.

  19 Krieger M. Scavenger receptor class B type I is a multiligand HDL receptor that influences diverse physiologic systems. J Clin Invest,2001, 108: 793-797.

  20 Accad M. Massive zanthomatosis and altered composition of atheroscle rotic lesions in hyperlipidemic mice lacking acyl CoA: cholesterol acyltransferase 1. J Clin Invest,2000, 105: 711-719.

  21 Fazio S. Increased atherosclerosis in LDL receptor-null mice lacking ACAT1 in macrophages. J Clin Invest,2001, 107: 163-171.

  22 Escary J L. Paradoxical effect on atherosclerosclerosis of hormone-sensitive lipase overexpression in macrophages. J Lipid Res,1999, 40: 397-404.

  23 Kusunoki J. Acyl-CoA:cholesterol acyltransferase inhibition reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation,2001,103: 2604-2609.

  24 Brown M S,Goldstein J L. A proteolytic pathway that controls the cholesterol content of membranes, cells, and blood. Proc Natl Natl Acad Sci USA,1999,96: 11041-11048.

  25 Chawla A, Repa J, Evans  R,et al. Nuclear receptors and lipid physiology:Opening the X-Files. Science,2001,294:1866-1870.

  26 Laffitte B A. LXRs control lipid-inducible expressing of the apolipoprotein Egene in macrophages and adipocytes.Proc. Natl. Scad. Scl.USA,2001,98, 507-512.

  27 Repa J J. Regulation of mouse sterol regulatory element-binding prtein-1c(SREBP-1c) by oxysterol receptors LXR-a and LXR-b. Genes Dey,2000, 14: 2819-2830.

  28 Chawla A. A PPARy-LXR-ABCA1 pathway in macrophages in involved in cholesterol efflux and atherogenesis. Mol Cell,2001,7: 161-171.

  29 Tall A R,Wang N. Tangier disease as a test of the reverse cholesterol transport hypothesis.J Clin Invest,2000, 106: 1205-1207.

  30 Aiello R J. Increased atherosclerosis in hyperlipidemic mice with inactivation of ABCA1 in macrophages. Arterioscler.Thromb Vasc Biol,2002, 22: 630-637.

  31 Van Eck M. Leukocyte ABCA1 controls susceptibility to atherosclerosis and macrophage recruitment into tissues. Proc Natl Axad Sci USA,2002,99:6298-6303.

  32 Singaraja R R. Increased ABCA1 activity protects against atherosclerosis. J Clin Invest,2002, 110: 35-42.

  33 Clee S M. Common genetic variation in ABCA1 is associated with altered lipoprotein levels and a modified risk for coronary artery disease. Circulation,2001,103: 1198-1205.

  34 Claudel T. Reduction of atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice by zctivation of the retinoid X receptor. Proc Natl Acad Sci USA,2001,98: 2610-2615.

  35 Joseph S B. Synthetic LXR ligand inhibits the development of atherosclerosis in mice. Proc Natl Acad Sci USA,2002,99: 7604-7609.

  36 Gikdbergm I J,Merkel M. Lopoprotein lipase: physiology, biochemistry, and molecular biology. Front Bioscl,2001,6: 388-405.

  37 Mead J R,Ramji D P. The pivotal role of lipoprotein lipase in athetosclerosis. Cardiovasc Res,2002, 55: 261-269.

  38 Yagyu H. Overexpressed lipoprotein lipase protects against atherosclerosis. In apolipoprotein E knockout mice. J Lipid Res,1999, 40: 1677-1685.

  39 Wilson K, Fry G L, Chappell D A. Sigmund, C.D. and Medh, J.K. Macrophagespecific expression of human  lipoprotein lipase accelerates atherosclerosisin transgenic apolipoprotein eknockout mice but not in C578L/6 mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2001, 21: 1809-1815.

  40 Babaev V R. Macrophage lipoprotein lipase promotes foam cell formation and atherosclerosis in vivo. J Clin Invest,1999, 103:1697-1705.

  41 Wang Y,Oram J F. Unsaturated fatty acids inhibit cholesterol efflux from macrophages by increasing degradation of ATP-binding cassette transporter A1. J Biol Chem,2002, 277: 5692-5697.

  42 Barbeir O. Pleiotropic actions of peroxisome Proliferator-activated receptors in lipid metabolism and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2002, 22: 717-726.

  43 Oliver W R Jr.A selective peroxisome proliferators-activated recetor delta agonist promotes revers cholesterol transport. Proc Natl Scad Scl USA,2001,98:5306-5311.

  44 Daugherty A. The effects of total lymphocyte deficiency on the extent of atherosclerosis in apolipoprotein E-mice. J Clin Invest,1997, 100: 1575-1580.

  45 Song L, Leung C,Schindler, C. Lymphocytes are important in early atherosclerosis. J Clin Invest,2001, 108: 251-259.

  46 Reardon C A.  Effect of immune deficienecy on lipoproteins and atherosclerosis in male apolipoprotein E-deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc  Biol,2001, 21:1022-1026.

  47 Dansky H M, Charlton S A, Harper M M,et al. T and B lymphocytes play a minor role in atherosclerotic plaque formation in the apolipoprotein E-deficient mouse. Proc Natl Acad Sci USA,1997,94: 4662-4646.

  48 Horkko S. Immunological responses to oxidized LDL. Free Radic Biol Med,2000,28: 1771-1779.

  49 Panousis C G,Zuckerman S H. Interferony induces downregulation of Tangier disease gene (ATP-binding-cassette transporter 1) in macrophage-derived foam cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2000, 20:1565-1571.

  50 Gupta S. IFN-γ potentiates atherosclerosis in ApoE knock-out mice. J Clin Invest,1997, 99: 2752-2761.

  作者單位:100043 北京,首都醫科大學附屬北京朝陽醫院京西院區干部綜合科


醫學百科App—醫學基礎知識學習工具


頁:
返回頂部】【打印本文】【放入收藏夾】【收藏到新浪】【發布評論



察看關于《氧化修飾低密度脂蛋白與動脈粥樣硬化》的討論


關閉

網站地圖 | RSS訂閱 | 圖文 | 版權說明 | 友情鏈接
Copyright © 2008 39kf.com All rights reserved. 醫源世界 版權所有
醫源世界所刊載之內容一般僅用于教育目的。您從醫源世界獲取的信息不得直接用于診斷、治療疾病或應對您的健康問題。如果您懷疑自己有健康問題,請直接咨詢您的保健醫生。醫源世界、作者、編輯都將不負任何責任和義務。
本站內容來源于網絡,轉載僅為傳播信息促進醫藥行業發展,如果我們的行為侵犯了您的權益,請及時與我們聯系我們將在收到通知后妥善處理該部分內容