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O139霍亂疫苗人群現場試驗及其評價

來源:中華醫學研究雜志 作者:吳輝緒,陳清 2006-8-19

摘要: 【摘要】 目的 了解O139霍亂疫苗人群現場試驗及其評價的方法。方法 綜述近年來國內外文獻中進入現場試驗的O139霍亂疫苗種類及其試驗方法。結果 在自愿者中主要進行了滅活疫苗(腸道外和口服)、減毒活疫苗(口服)的試驗,都顯示出具有一定的免疫效果。試驗人群主要選擇成人組和兒童組,樣本量要足夠大。...


  【摘要】 目的   了解O139霍亂疫苗人群現場試驗及其評價的方法。方法   綜述近年來國內外文獻中進入現場試驗的O139霍亂疫苗種類及其試驗方法。結果   在自愿者中主要進行了滅活疫苗(腸道外和口服)、減毒活疫苗(口服)的試驗,都顯示出具有一定的免疫效果;試驗人群主要選擇成人組和兒童組,樣本量要足夠大;試驗中采取隨機、雙盲、對照的方法是避免試驗中產生偏倚的條件。結論   口服疫苗WC/rBS和BenGal-15有較好的研究前景,構建對O1群各血清型、O139都具有長期保護作用的多價疫苗是未來的研究方向。

  【關鍵詞】 O139霍亂疫苗;現場試驗;評價

  人類歷史上共記載了7次霍亂的流行。最近一次是1961年從印度尼西亞開始,20世紀70年代延伸到了非洲大陸,1991年到了南美洲。據報道1994年美洲大陸霍亂病例超過100萬,近1萬人死亡。據估計世界上每年有12萬人死于霍亂[1]。然而,從1992年10月開始,一種新的血清群(O139或Bengal)被發現,并在南亞地區造成廣泛流行。1993年O139傳入我國,主要在華南沿海地區流行。O139是EITOr的衍生株,但是它卻有新的基因信息編碼的種獨特的脂多糖O抗原和一個多聚糖包囊,流行病學資料顯示,先前對O1群霍亂具有的免疫力,對O139幾乎不起作用[2]。因此,在全球急需一種對抗O139感染的有效疫苗。基于在研究O1群霍亂疫苗上的經驗和教訓,最近幾年來,國內、外已有不少O139的疫苗進入動物或人群試驗,并取得了相當的進展。為此,本文對O139霍亂疫苗的人群試驗作一簡要的回顧。

  1 試驗人群選擇
  
  與O1群霍亂不一樣,O139霍亂雖然可發生于居住在衛生條件較差的熱帶、亞熱帶地區的人群,但是目前主要在亞洲特別是在它的出生地南亞地區流行,易感者為婦女及年齡<5歲的兒童。因此,試驗人群應來源于依從性較好的O139霍亂流行區的居民或志愿者以及在難民營和可能到流行區去的旅游者[2]。目前,人群試驗主要在美國、越南、中國等國進行[3~5]。如D.D. Trach2002年報道在越南的247名志愿者中進行的人群試驗,其中成人(17~25歲)144人,兒童(1~12歲)103人,兒童組在對成人組試驗后且被證明無嚴重副反應的情況下進行。蔣仁生等[5,6]1997年報道在中國廣西的697名14~18歲身體健康的初、高中學生進行的現場試驗。吳輝緒等2003年在廣州某軍校450名17~22歲健康學員中進行了現場試驗[7]。

  2 疫苗種類、免疫次數與劑量

  2.1 腸道外疫苗  

  到目前為止,已經研制了多種腸道外O139霍亂疫苗,主要是滅活全菌體菌苗、滅活鋁佐劑免疫吸附菌苗等。在人群試驗中表明,腸道外疫苗可誘導中等短期中等強度保護作用。在中國廣西[6]進行了隨機、對照、雙盲的O139滅活全菌體現場試驗中,間隔10天經上臂外側三角肌附著處肌肉注射,第1劑22.5億、第2劑67.5億,共90億O139死菌苗后,能產生一定的抗菌抗體和抗毒抗體,但只限于應急接種。

  2.2 口服疫苗

  2.2.1 滅活全細胞菌苗(WC)  

  最初的WC疫苗是針對O1群霍亂的,并在越南的現場試驗中取得了不錯的保護效果[8]。隨后,NIHE根據WHO腹瀉病疫苗籌劃指導委員會的建議,研制成第2代滅活的全細胞二價菌苗,這種菌苗由O1群和O139霍亂弧菌全細胞構成,其中包含了5×1010cfu福爾馬林滅活的O139(AI4456)。在Hanoi的研究是口服2劑,每劑1.5ml,間隔2周,但是免疫效果不理想,并且與是否使用抗酸劑無關[3]。

  2.2.2 B亞單位—全細胞菌苗(rBS-WC)  

  在預防O1群霍亂方面,這種由重組的霍亂毒素B亞單位和滅活的O1群霍亂全細胞組成的口服疫苗,已經取得了不錯的效果[1,9,10],因此在20世紀90年代已經進入市場。瑞士Marianne Jertborn等利用福爾馬林滅活O1/O139構建的二價B亞單位—全細胞菌苗(rBS-WC)在現場試驗人群中已取得了不錯的效果[11]。國內軍事醫學科學院劉傳暄等與蘭州生物所用重組B亞單位和滅活的O139全菌體重新構建的O139滅活菌苗,動物免疫試驗顯示出良好的效果[12~14]。

  2.2.3 O139型減毒活菌苗  

  Bengal-15是一類基因工程減毒株,它是由Bengal-3的非動力衍生株分離而來,具有attRS1缺失(去除編碼CTA亞單位和其他兩個毒素基因)和recA缺失。Bengal-15具高度重組穩定性,是O139霍亂菌苗的候選株,在志愿者口服108cfu1個月后,用O139霍亂弧菌攻擊試驗結果,保護率為83%[3]。

  3 評價

  理想的霍亂疫苗應具有較高的安全性,對隱形或顯性霍亂感染有長期保護作用,服用方便,免疫后能快速產生免疫反應,價廉,對各種血清型和生物型都具保護作用[2]。因此,目前對O139霍亂疫苗的評價主要有以下幾個方面。

  3.1 方法  

  是否采用隨機、雙盲、對照法,是評價結果是否產生偏倚的條件。

  同霍亂O1群的現場試驗一樣,人群樣本量的大小取決于所要獲得的評價指標。評價保護效果、安全性時樣本量要求足夠大,有時可達幾十萬人[8];血清抗體檢測和攻擊性試驗需幾十人或幾百人[4,5]。

  3.2 安全性 
 
  霍亂疫苗的安全性主要是從受試者免疫后是否有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉(≥3次/24h,且伴隨大便性狀的改變)、發熱、全身或局部的過敏反應等方面進行評價,且在腹瀉者的糞便標本中是否檢測到與測試疫苗有關的抗原。比較之下,腸道外疫苗比口服疫苗的副作用大,減毒活疫苗比滅活全菌體菌苗的副作用要大,同時也存在著毒力基因在自然界重新獲得的可能性。另外,抗酸劑(堿性緩沖液)的使用,也加重部分受試者的胃腸道反應[3~5]。為此,一種新型腸溶型凍干膠囊劑滅活全菌體加重組B亞單位疫苗(rBS-WC),在服用疫苗時不須服用堿性緩沖液,是一種很有推廣前途和實際應用價值的疫苗。

  3.3 免疫效果評價  

  對于O1群霍亂疫苗,一般認為血清Vab抗體和抗毒素抗體(抗-CT)滴度是基礎抗體的2倍或以上,就確定為抗體陽性[15]。然而,Trach D.D.在越南現場試驗口服全菌體2價疫苗時,仍然規定抗體升高4倍或以上才確定為抗體陽轉[4]。另外,疫苗的免疫原性不能單從抗體陽轉率或抗體效價升高來評價。免疫效價的高低,一般與免疫劑量呈正相關,疫苗的免疫劑量太低達不到必需的免疫效價,但是,另一方面,劑量太高也可能產生免疫抑制。還有,也與是否感染過相同血清型的霍亂、接種過相同血型的霍亂疫苗有關。因此,如果體內存在一定的抗體滴度,接種疫苗后抗體滴度升高不明顯,不能認為缺乏免疫原性,而還要考慮其他影響因素。

  口服滅活全菌體疫苗的主要缺點是全程免疫需要2~3次服苗,每次間隔1~2周,且免疫效果較差[4]。而正在進行現場試驗的滅活全菌體加重組B亞單位疫苗可作為有潛力的候選疫苗。

  3.4 保護效果  

  作為一種效果理想的疫苗,應是接種方便,最少的免疫劑量與次數,產生免疫抗體滴度高,保護作用時間長。蘭州生物所研制的死菌苗,皮下注射后,能產生一定水平的抗菌抗體和抗毒抗體,維持期超過3個月。另外一種在越南試驗的滅活全細胞二價口服疫苗,在現場試驗者中有40%受試人員產生4倍以上抗體升高[4]。由Bengal-15制成的口服疫苗,免疫1個月后,攻擊試驗的保護率達83%[3]。

  流行病學指標對評價疫苗的保護效果方面意義及影響較大。在疫苗接種和發病的監測上,失訪率過高,對照設置不合理,都會造成評價指標偏離真實值,產生系統誤差。

  成本效益問題是影響疫苗推廣的一個關鍵因素。注射用疫苗,成本高,接種時操作繁瑣,副反應大,又加上是液體疫苗,運輸和保管中損耗較大,無疑又增加免疫成本,固推廣較難。滅活的全菌體加上基因重組的B亞單位,制成凍干腸溶型膠囊型疫苗,在預防O1群霍亂的現場試驗中,取得了比較理想的效果,重新構建的O139類似疫苗,應該擁有廣闊的應用前景。

  在新一代疫苗的現場試驗中,證實WC/rBS和BenGal-15在現場有較好的保護作用,篩選一種以上的有長期保護作用,并構建對O1群各血清型、O139都具有保護作用的多價疫苗,進行完善的現場評價,相信對全球霍亂的預防會有較大的促進作用。

  【參考文獻】

  1 WHO. Cholera vaccine. Wkly Epidem Rec,2001,76(16):117-124.

  2 John J Mekalanos,Jerald C Sadoff.Cholera Vaccines: Fighting an Ancient Scourge. SCIENCE,1994,265:1387-1389.

  3 Trinka S Coster,Kevin P Killen,Matthew K Waldor,et al. Safety,immunogenicity,and efficacy of live attenuated vibrio cholerae O139 vaccine prototype. Lancet,1995,345(8955):949-952.

  4 D.D. Trach,P.D. Cam,N.T. Ke,et al. Investigation into the safety and immunogenicity of a killed oral cholera vaccine developed in Viet Nam. Bulletin of the World Health Organization,2002,80:2-8.

  5 蔣仁生,凌文武,袁佩娜,等.O139型霍亂菌苗人群副反應觀察報告.微生物免疫學進展,1997,25(1):1-4.

  6 袁佩娜,董思國,羅建輝,等.O139霍亂滅活全菌體免疫后人群抗體水平測定.微生物免疫學進展,1997,25(1):6-12.

  7 吳輝緒,陳清,李建棟,等. 口服霍亂疫苗O139rBS-WC后腸道菌群的改變. 第一軍醫大學學報,2004,24(2):220-222.

  8 Trach DD,Clemens JD,Ke NT,et al. Field tial of a locally produced, killed,oral cholera vaccine in Viet Nam. Lancet,1997,349(9047): 231-235.

  9 陳清,俞守義,王雅賢,等.凍干口服霍亂rBS-WC菌苗安全性及免疫原性的人群試驗.中華預防醫學雜志,1996,30(6):330-333.

  10 甄蓓,俞守義,陳清,等.凍干口服霍亂rBS-WC疫苗現場試驗及評價.中國計劃免疫,1999,5(4):210-214.

  11 Marianne Jertborn,Ann-Mari Svennerholm,Jan Holmgren. Intestinal and systemic immune responses in humans after oral immunization with a bivalent B subunit-O1/O139 whole cell cholera vaccine. Vaccine,1996,14(15):1459-1465.

  12 劉傳暄,張艷紅,馬清鈞.rBS-WC(O139)霍亂疫苗的小鼠免疫試驗.軍事醫學科學院院刊,1997,21(3):172.

  13 劉傳暄,馬清鈞,張艷紅,等.預防O139霍亂B亞單位/全菌體口服疫苗的研究.中國生物制品學雜志,2002,15(2):101-104.

  14 陳翠萍,宣俊文,王永謙,等.O1/O139新型霍亂疫苗口服免疫動物后的自動免疫保護及被動保護試驗研究.微生物學免疫學進展,2003,31(3):18-21.

  15 Sanchez JL,Castellares G,Ruiz R,et al. Safety and immunogenicity of the oral,whole cell/recombinant B sunbunit cholera vaccine in North American volunteers. J Infect Dis,1993,167:1446.

  作者單位: 1 510288 廣東廣州,廣州市海珠區疾病預防控制中心

  2 廣東廣州,南方醫科大學流行病學教研室
  


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