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腫瘤熱療的生物學機制

來源:中華醫學研究雜志 作者:劉麗燕,王興鵬 2006-12-18

摘要: 腫瘤熱療的生物學機制(pdf) 【摘要】 熱療作為治療腫瘤的一種重要手段目前已越來越引起人們的關注,本文就腫瘤熱療所涉及到的生物學機制如腫瘤血管血供、ph值、腫瘤細胞形態、細胞凋亡、細胞周期、機體免疫及HSP、P53、Bcl-2分子等方面的改變作一簡要綜述。 細胞凋亡。 HSP 自從1866年德國醫生Busch首先報道1例經病理證實......


  腫瘤熱療的生物學機制(pdf)

    【摘要】  熱療作為治療腫瘤的一種重要手段目前已越來越引起人們的關注,本文就腫瘤熱療所涉及到的生物學機制如腫瘤血管血供、ph值、腫瘤細胞形態、細胞凋亡、細胞周期、機體免疫及HSP、P53、Bcl-2分子等方面的改變作一簡要綜述。

  【關鍵詞】  熱療;  細胞凋亡;  免疫;  HSP

    自從1866年德國醫生Busch首先報道1例經病理證實的面部肉瘤,因2次高熱感染丹毒后腫瘤消失病人存活以來,有關熱療治療腫瘤的報道屢見不鮮,尤其是在過去的20年間,隨著基礎研究的深入,熱療這一古老的療法得到了迅速發展,目前腫瘤熱療在臨床上已得到較廣泛的應用,并顯出良好的療效[1,2],人們對熱療的生物學機制也有了更深入的認識。本文就此作一綜述。

  1  熱療對腫瘤細胞的直接殺傷作用

  1.1  細胞膜及細胞骨架破壞 

  細胞膜是熱療的靶器官,受熱后細胞膜的流動性和通透性增加,導致細胞內環境發生變化以及妨礙經膜轉運蛋白和細胞表面受體的功能,而且腫瘤細胞膜的膽固醇含量較正常細胞低,膜流動性較強,故對熱療更為敏感。熱療還可導致細胞骨架損傷,引起細胞內Ca2+濃度升高,主要表現為對細胞形態、有絲分裂器、細胞核及其核仁等的破壞。

  1.2  細胞器功能受損 

  高熱時,許多細胞器功能受損,如線粒體結構破壞、粗面內質網脫顆粒,溶酶體活性升高,影響了腫瘤細胞內的代謝,使細胞內呼吸受抑制,進一步促細胞死亡。

  1.3  細胞蛋白及核酸合成受抑 

  高溫能抑制腫瘤細胞的DNA、RNA的合成,使聚合酶失活、染色體畸變,在細胞死亡之前細胞內難以進行大分子的合成,故使細胞難以修復,但RNA和蛋白合成在熱療停止后可較快的恢復,DNA合成則長時間受抑制[3]。熱療還可損傷與DNA結合的染色體蛋白,引起核基質內變性蛋白的聚集,進而影響了包括DNA復制、轉錄、修復及hnRNA處理等的分子功能。

  1.4  誘導腫瘤細胞凋亡 

  熱療可通過以上所述的細胞毒作用,并通過加強凋亡相關基因的表達,以p53依賴和非依賴方式誘導細胞凋亡。大量體外實驗證明,42℃~45℃高溫可促使多種腫瘤細胞凋亡[4]。Takau等研究發現熱療誘導細胞凋亡的出現總是伴隨G1期細胞下降,故推測熱療誘導的腫瘤細胞凋亡出現在細胞周期的G1期。

  1.5  細胞周期阻滯 

  多項研究示熱療可引起細胞周期阻滯[5,6],熱療后DNA聚合酶解聚,使DNA和RNA合成受抑,核分裂減少,同時熱療可誘導野生型p53、p21等的表達,進一步抑制多種周期素一細胞周期依賴激酶復合物的激酶活性,從而引起G1期阻滯,抑制細胞周期進展。

  2  熱療對腫瘤細胞的間接殺傷作用

  2.1  對腫瘤血管血流影響 

  腫瘤內的血管、血流與正常組織顯著不同,有以下特點[7]:(1)血管豐富,但形態異常,血管扭曲雜亂,血流阻力大,隨著腫瘤的增大,血管受壓,容易形成血栓和閉塞。腫瘤生長速度大于血管增生速度,導致腫瘤中心組織缺血壞死。(2)腫瘤組織的毛細血管壁由單層內皮細胞和缺乏彈性基膜的外膜組成,在高熱、壓力增高的情況下脆弱易破裂。(3)血管內皮細胞間隙大,部分由腫瘤細胞襯覆,細胞增生向管腔內突起引起阻塞。(4)腫瘤毛細血管具有很多血竇,在常溫下就處于開放狀態,溫度升高后血流并沒有明顯增加。(5)腫瘤血管神經感受器不健全,血管對熱感受性差。上述特點致使腫瘤血流速度緩慢,血流量低,常為鄰近正常組織的10%左右,熱療時正常組織有良好的血液循環,并能充分散熱,溫度升高不顯著;而腫瘤組織則散熱困難,熱量聚集,致使溫度顯著升高。研究證實腫瘤組織的溫度可以高于正常組織5℃~10℃,而且腫瘤中心的溫度高于其周邊的溫度,不均勻度達1℃~15℃以上,保證了局部高熱能殺滅腫瘤細胞,而且熱療后腫瘤組織血供更加減少導致氧分壓進一步降低,嚴重影響了腫瘤組織的正常代謝,導致酸性產物大量蓄積,腫瘤內pH值降低。而低氧、低營養和低pH狀態是增加細胞對熱敏感的良好環境,使腫瘤細胞更易被殺滅[9]。
  
  另外,熱療可抑制腫瘤源性的血管內皮生長因子(VEGF)及其產物的表達,從而阻礙腫瘤血管內皮增生及細胞外基質的再塑形,抑制腫瘤生長及轉移。Sawaji等[8]對體外培養的HT-1080細胞在42℃加熱4 h并在37℃孵育24 h后,發現VEGF(VEGFl21、VEGFl68、VEGFl89)及其產物均下降。另外對腫瘤病人進行42℃的全身熱療,發現血清VEGF亦下降。

  2.2  對pH值影響 

  高溫抑制了腫瘤細胞的呼吸,導致無氧糖酵解增加而使乳酸濃度增加,致pH降低,pH降低促進溶酶體數量增多、活性升高,從而加速腫瘤細胞的自我消化和死亡過程。pH降低又使琥珀酸脫氫酶(SDH)、DNA聚合酶b、DNA修復酶等酶系活性降低,進而抑制DNA、RNA和蛋白合成,同時也使細胞膜結構不穩定,小分子蛋白外溢,最后導致癌細胞凋亡或死亡。同時研究也發現,低pH環境有助于熱療引發的癌細胞凋亡和對癌細胞周期的干擾,有明顯增加熱療殺滅癌細胞的作用[9],使其更不耐受高溫,它最顯著的增敏溫度為42℃~42.5℃。活體腫瘤比體外腫瘤敏感,大腫瘤較小腫瘤敏感,腫瘤中心較腫瘤周邊敏感。Engin K等研究示pH值與腫瘤的完全緩解率(CR)呈顯著負相關:pH值介于6.00~6.80時,CR=100%;pH值介于7.21~7.52時,CR=50%,P=0.002。Toshio等[10]用耐酸的人上頜部癌細胞 (IMC-3-PH),在pH值6.8時,44℃加熱后48h測定,癌細胞凋亡增加約54%;而在pH值7.4時為24%。

  2.3  對機體免疫的影響 

  研究顯示熱療能激發機體免疫,引起自身抗腫瘤作用,并抑制腫瘤的轉移。即使是局部熱療,也有這樣的作用,而且不論對原發灶還是對轉移灶熱療均能產生免疫刺激,導致局部及遠處病灶的消亡[11],此即腫瘤熱療的異位效應(abscopal effect)。熱療可增強NK細胞、T淋巴細胞和巨噬細胞的活性及免疫能力并促進IL-6、IL-8、TNF等細胞因子的合成[12]。全身熱療(WBH)還可以促進腫瘤組織內細胞粘附分子-1(ICAM-1)的表達,增加淋巴因子活化的殺傷細胞(LAK)的反應。
  
  熱療可能通過以下機制發揮作用:(1)局部熱療直接破壞腫瘤組織,消除了體內腫瘤細胞產生的多種免疫抑制因子(如封閉因子、巨噬細胞移動抑制因子等)的來源,使機體恢復對腫瘤的免疫應答反應;(2)熱療后腫瘤細胞變性、壞死的分解產物被機體吸收,作為一種抗原刺激機體的免疫系統產生抗腫瘤免疫;(3)局部熱療是一種物理性損傷因素,會引起非特異性炎癥反應,炎癥反應可通過IL-1等可溶性細胞因子誘導免疫反應;(4)腫瘤的免疫原性低下是腫瘤免疫逃逸的原因之一。研究表明熱療不會使靶區內所有抗原消失,且高溫能夠增加膜脂流動性,使細胞膜脂質中的抗原流動性增加,積聚在細胞膜表面,有利于抗體、補體與抗原結合。高溫也能阻止抗原抗體復合物脫落,使免疫效應對靶細胞發揮細胞毒作用;(5)細胞表面負電荷高是癌細胞的重要特性之一。癌細胞表面負電荷的增加,可導致細胞接觸抑制消失,從而促進癌細胞的增殖和轉移。適度的加溫可使癌細胞表面負電荷不可逆降低,能使癌細胞增殖減慢,轉移減少,并且有助于免疫細胞接觸而吞噬癌細胞;(6)還有學者認為熱療可以刺激細胞因子的生成,通過細胞因子網絡的調節作用,增強機體免疫力。近年來研究發現熱療不僅可以使腫瘤細胞凋亡,而且促使腫瘤細胞產生大量的HSP,而HSP又與提高機體的免疫功能密切相關[13](具體見HSP中所述)。總之,熱療改變了腫瘤細胞的免疫原性,使機體的監視系統得以認識,改變了抗原性的腫瘤細胞,從而引發免疫反應,起到殺傷腫瘤的作用。

  3  熱療的分子機制

  3.1  HSP  熱休克蛋白(HSP)在細胞生長、發育、分化、基因轉錄等功能方面發揮重要作用。與多種蛋白質形成復合體,并通過其結合和解離參與靶蛋白的折疊、亞基間裝配、跨膜轉運及降解,以調節靶蛋白的活性和功能。故又被稱為是“伴侶蛋白”。根據同源程度及分子量大小可分為HSPll0、HSPg90、HSP70、HSP60、小分子HSP及泛素等幾個家族。研究表明HSP具有抗腫瘤活性,與以下免疫機制有關[14]:(1)HSP70與腫瘤細胞內的特異性抗原肽結合形成多肽復合物,通過抗原提呈細胞(樹突狀細胞、巨噬細胞)表面的特異性高親和受體,介導抗原肽進入抗原提呈細胞,而抗原肽與胞內MHC分子形成復合物,并在抗原提呈細胞(APC)表面呈現,被αβT細胞識別,激發抗腫瘤細胞特異性反應; HSP70還可以促進Th細胞向Thl細胞轉化,調整腫瘤患者機體的免疫狀態;(2)通過激活CTL(CD8+)細胞殺傷腫瘤細胞;(3)NK細胞無需致敏、補體激活和抗原誘導,可以通過識別MHC類樣分子(如HSP70家族蛋白)而發揮作用。對腫瘤細胞應激處理后的一些體外細胞毒試驗發現NK細胞可以通過細胞毒性作用殺傷一些腫瘤細胞;(4)γδT細胞對腫瘤細胞的殺傷效應可以不受MHC分子的限制性。HSP70可作為抗原遞呈分子,將腫瘤抗原呈遞到細胞表面,使γδT細胞活化,從而發揮殺傷細胞效應;(5)通過誘導PBMCs和γδT細胞產生多種細胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-8、IFN-γ)達到抑制腫瘤細胞生長及殺傷腫瘤細胞的目的;(6)HSP70還可以活化補體系統,發揮抗腫瘤的作用。目前,通過腫瘤組織提取或基因工程生產的HSP70-抗原肽復合物,作為疫苗免疫機體而激發機體產生抗腫瘤免疫的方法在動物試驗和臨床中都已開展,并取得了一定進展,使動物的存活期明顯延長,并使腫瘤患者體內產生抗腫瘤免疫[15]。
  
  HSP具有保護細胞免受熱療的細胞毒作用。HSP與HSF (heat shock factor)形成復合物,加熱下HSP從HSP/HSF復合物分離,與熱變性蛋白結合,起保護作用。另外HSP可影響TNF、高熱引起的JNK (c-jun激酶)凋亡信息通路的激活,HSP的高表達,使SPAK/JNK活化抑制,主要為阻斷下游信息的傳遞;另外wt p53包含一個HSP結合域,HSP的上調可抑制p53的功能,從而減少凋亡[16]。
  
  第1次加熱后引起細胞對后繼加熱產生的抗拒現象稱為熱耐受性。熱耐受是熱療中普遍存在的生物現象。HSP與熱耐受密切相關,增強腫瘤細胞內HSPs的表達,細胞對熱療的敏感性下降;反之,下調細胞內HSPs的表達,則可提高熱敏感性。HSP可能通過發揮其分子伴侶、抗氧化、抗凋亡、協同免疫作用來誘導熱耐受[17]。

  3.2  Cp53 

  p53與熱誘導的腫瘤細胞調亡密切相關。野生型p53 (wt p53)的腫瘤細胞比缺失或突變型p53的熱敏性高,wt p53的表達可增加20%的腫瘤熱敏感性,所以p53狀態是熱敏感性的一個決定性因素[18],為影響熱誘導腫瘤細胞凋亡的主要因子。熱療后,經p53信號傳導,激活Caspase-3,經過一系列鏈級反應,Caspase家族相繼激活,后者再激活CAD (caspase-act ive  Dnase),它為誘導凋亡的最后效應子,引起PARP (多聚核糖ADP聚合酶)、核肌層蛋白、肌動蛋白等蛋白的分解、DNA分解,最后致腫瘤細胞凋亡。p53還可通過調節其下游基因如Bax、Fas/Apol-1和PAG608 (p53 associate gene 608,編碼核鋅脂蛋白)等,使它們在熱療后表達上調,從而促進腫瘤細胞凋亡的增加[19]。
  
  另外wt p53在熱療引起的細胞周期阻滯中也發揮了重要作用。p53蛋白控制著細胞周期的重要檢查點G1期,當熱療致腫瘤細胞DNA損傷后,野生型p53(wtp53)被激活,而作為p53下游的靶分子,p21Waf1啟動子上有p53的結合位點,則p53作為轉錄因子啟動p21Waf1的表達,使細胞周期停滯于G1期。另外p53能結合特殊DNA序列-基因啟動區域,從而調節WAF1表達(wild-type p53 active fragment l),它是一種重要的正性調節p53依賴的G1期阻滯的因子,熱療可誘導WAF1基因的表達,使WAF1增加,并增加p53與WAF1上游的特異性結合位點p53con的結合活性,激活其表達,它結合并抑制多種周期素-細胞周期依賴激酶復合物的激酶活性,抑制其底物的磷酸化,從而引起G1期阻滯,抑制細胞周期進展。

  3.3  bcl-家族 

  bcl-2基因家族作用于各種凋亡途徑共同的最后通道,調控細胞凋亡,在熱療引起的腫瘤細胞凋亡中發揮重要作用[20]。bcl-2及bax可能通過以下途徑調節熱誘導的腫瘤細胞凋亡的發生:(1) bcl-2與bax可行成異源二聚體,當細胞中bax高表達時形成bax同源二聚體,加速細胞凋亡,反之,bcl-2高表達時,形成bcl-2同源二聚體,抑制細胞凋亡。熱療后,bcl-2幾乎未變或輕度下降,而bax增加,產生bax/bax同源二聚體,引起凋亡增加。(2)bcl-2與Apaf-1結合,抑制Apaf-1與半胱氨酸天冬氨酸酶前體的結合,阻止酶活化及凋亡發生。而當細胞接受熱療后,促凋亡蛋白bax能將Apaf-1從死亡抑制蛋白bcl-2上游離下來,參與半胱氨酸天冬氨酸酶的活化,促凋亡的發生。(3)細胞凋亡過程中,細胞色素C釋放致胞漿內,加速Apaf-1結構的改變,使之與半胱氨酸天冬氨酸酶前體結合并激活之。高表達bcl-2能阻止細胞色素C從線粒體上釋放致胞漿內并可抑制線粒體膜的去極化和膜損傷發生。而熱療后bax蛋白高表達則能促進線粒體通透性改變或在線粒體外膜上打孔誘發細胞凋亡。(4)熱誘導細胞凋亡中核酸內切酶的活化可能依賴于胞內Ca2+,bax通過升高細胞器膜通透性,促進Ca2+外流調節細胞凋亡的發生。(5)bax為p53依賴性凋亡的下游物質,熱療后,p53上調與bax上游的p53con結合,激活Bax使其增加而促使腫瘤細胞凋亡[19]。

  3.4  其他相關基因 

  c-fos基因為細胞原癌基因,其產物本身是核內轉錄因子,可引起腫瘤增殖。多項研究顯示在發熱的早期,就伴有c-fos的表達[21]。在Burkitt淋巴瘤中,熱誘導的凋亡伴有c-fos mRNA升高,43℃加熱30min后6h測定,60%的腫瘤細胞出現凋亡,如加熱與穩定狀態的c-fos mRNA表達聯合運用,可增加10倍凋亡作用,c-fos mRNA可上調熱誘導的凋亡作用[22]。在成熟胞漿的c-fos mRNA半衰期為9min,熱療后它的非翻譯區的富含A+U序列的保留區與短期 (short-live)蛋白相互作用,不穩定替代或移去非翻譯區的3’部分,可延長c-fos mRNA半衰期。由于穩定的c-fos mRNA水平增加,則c-fos蛋白表達增加,其在核內出現,參與熱誘導凋亡[22]。
  
  目前研究表明,Mts1基因是一種轉移相關基因,在鼠和人的腫瘤中,Mts1的高表達與腫瘤的侵襲、轉移相關。Albertazzi等研究認為,加熱可下調轉移相關Mts1基因在鼠BL6-B16黑素瘤細胞中的表達。研究表明,加熱還可下調耐熱的變異鼠BL6-B16細胞株和變異人HepG2肝癌細胞株的Mts1的表達,筆者推測Mts1、HSP28和p53三者形成一調節環,互相作用,共同影響腫瘤的轉移[23]。

  3.5  過氧化物 

  熱療時超氧化物及自由基的形成可能是熱療致腫瘤細胞死亡的另一重要原因。過氧化物與脂質過氧化的增加程度與腫瘤的凋亡相平行,并明顯降低腫瘤生長。熱療產生的ROS (reative oxygen species)為低分子鐵復合物,易引起脂質過氧化。ROS可激活NFKB (細胞核因子K B)、TNF-α的表達,從而增加凋亡。ROS還可引起線粒體膜電位變化,cytC從線粒體膜釋放入胞質,Caspase酶原入胞質并激活,引起腫瘤細胞凋亡。SOD (過氧化物歧化酶)的mRNA水平與腫瘤的侵襲性明顯相關,其抑制劑可增加熱誘導的凋亡作用[24]。

  3.6  胞外基質降解酶 

  細胞外基質(Extracellular matrix,ECM)是腫瘤細胞在轉移中面臨的第一道屏障。腫瘤細胞可產生大量的蛋白水解酶降解細胞外基質,使腫瘤細胞易于遷移。主要的降解酶包括:尿激酶型纖溶酶原激活物(Urokinase-type plasminogen activator,UPA)系統、基質金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinase,MMP)家族。Fukao等觀察人纖維肉瘤HT-1080、高轉移肺腺癌HAL-8、惡性黑素瘤Bowes及骨肉瘤NY細胞株在熱處理(43℃、120min)后的生存率和蛋白水解作用,結果表明加熱明顯降低了對熱耐受強的HT-1080、HAL-8細胞的UPA受體表達,從而減少UPA在細胞表面的結合位點,減弱蛋白水解,抑制腫瘤細胞的浸潤和轉移[25]。Chen等研究顯示,熱療啟動CHOK1細胞的熱克因子1,抑制和阻斷ras信號傳導途徑,從而抑制ras對UPA基因啟動子的激發,降低UPA的表達。
  
  MMP是另一類重要的蛋白水解酶。Sato報道[26],人纖維肉瘤HT-1080細胞株42℃加熱,可以從基因轉錄水平抑制膜型1-MMP的產生,并抑制其對膠原酶前體的激活。在加熱后的人上皮細胞鱗癌A431細胞株及人口腔鱗癌SAS細胞株也觀察到相似的結果。提示熱療在抑制腫瘤生長的同時,也有抗腫瘤侵襲、轉移的作用。筆者還認為加熱是通過暫時性增加細胞內的cAMP表達而抑制膜型1MMP的產生和膠原酶前體的激活。

  4  問題與展望

  熱療作為一種新療法,在臨床上已得到相當廣泛的應用并顯示出良好效果,但是當前有關熱療的確切的生物學機制尚研究的不透徹,文獻中也常有不一致的結論。但相信隨著熱療工程學及熱療生物學的不斷發展完善,熱療在腫瘤綜合治療中的作用將進一步增強,而新的腫瘤治療方法如基因及免疫治療與熱療結合將為腫瘤治療開辟新的領域。

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  作者單位: 200080 上海,上海交通大學附屬第一人民醫院消化科
   


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