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4-甲氧羰基芬太尼類化合物的合成及構效關系研究進展

來源:中華醫學研究雜志 作者:楊春霞,胡文祥 2006-12-18

摘要: 4-甲氧羰基芬太尼類化合物的合成及構效關系研究進展(pdf) 【摘要】 芬太尼類化合物有很高的鎮痛活性,4-甲氧羰基芬太尼是其中鎮痛活性最強的化合物,其鎮痛活性為嗎啡的10031倍,過去的幾十年,該類化合物的合成、鎮痛活性及構效關系的研究引起了極大的關注,本文綜述了4-甲氧羰基芬太尼類化合物的研究進展。4-甲氧羰基芬......


  4-甲氧羰基芬太尼類化合物的合成及構效關系研究進展(pdf)

    【摘要】  芬太尼類化合物有很高的鎮痛活性,4-甲氧羰基芬太尼是其中鎮痛活性最強的化合物,其鎮痛活性為嗎啡的10031倍,過去的幾十年,該類化合物的合成、鎮痛活性及構效關系的研究引起了極大的關注,本文綜述了4-甲氧羰基芬太尼類化合物的研究進展。

  【關鍵詞】  藥物化學;構效關系;綜述;4-甲氧羰基芬太尼;合成方法;鎮痛活性

  Synthesis and structure-activity reactionship of 4-methoxycarbonyl fentanyl derivatives

  YANG Chun-xia,HU Wen-xiang.

  Department of Chemistry,the Institute of Physical Organic and Medicinal Chemistry,Capital Normal University,Beijing 100037,China

  【Abstract】  The fentanyl derivatives have powerful analgesic activity.The greatest compound is 4-methoxycarbonyl fentanyl and its analgesic activity is 10031 multiples(morphine=1).In the past several decades,people have great interest in synthesis,analgesic activity and structure-activity relationship of 4-methoxycarbonyl fentanyl derivatives.In this paper,the research progress of 4-methoxycarbonyl fentanyl derivatives was summarized.

  【Key words】  medicinal chemistry; SRA; review; 4-methoxycarbonyl fentanyl; synthesis; analgesic activity

  20世紀60年代初Janssen等首次報道了新型強效鎮痛藥芬太尼[1],此后對該類鎮痛藥的研究及應用受到了極大的重視。2002年俄羅斯在莫斯科軸承廠文化宮解救人質時,就使用了芬太尼類強效鎮痛性失能劑。芬太尼是著名的高效麻醉性鎮痛藥,具有鎮痛強度高、作用迅速和持續時間短等特點。芬太尼類化合物是專一性的μ型阿片受體激動劑,早在20世紀90年代中國科學院上海藥物研究所對μ型阿片受體激動劑和阿片非成癮性強效鎮痛劑做過大量的研究[2~6],作為μ型阿片受體的芬太尼類似物近年來國外做過很多研究[7~10]。在芬太尼的3位上引入甲基或在4位上引入酯基、醚基或羰基,均能使鎮痛活性大為增加[11~13],其中3-甲基芬太尼、4-甲氧羰基芬太尼、羥甲芬太尼、卡芬太尼和舒芬太尼等即為這些結構改造系列中的代表性藥物。一些4位取代的芬太尼類衍生物,如4-甲氧羰基芬太尼(圖1)是鎮痛活性最強的類型之一,鎮痛活性為嗎啡的10031倍[14,15],本文敘述了過去關于4-甲氧羰基芬太尼類化合物的相關研究進展。

  1  4-甲氧羰基芬太尼類化合物的合成方法

  在過去的幾十年,合成了一系列4-甲氧羰基芬太尼類化合物,現將有代表性的合成路線列出如下。

  1.1  盧志英[16]等人以1-苯乙基-4-哌啶酮為主要原料合成了4-甲氧羰基芬太尼  如圖2所示,從第二個化合物到目標化合物產率較低,Douglass F.Taber[17]等人對其進行了改進。
    溫素姐[18]等人以1-苯乙基4-哌啶酮為主要原料合成了4-甲氧羰基芬太尼類化合物如圖3。

  以上兩種方法均是以1-苯乙基-4-哌啶酮為主要原料,經過氰胺化、水解及酯化等多步反應得到各自的最終產物,二者在反應過程中起始原料相同,第一步和第二步的反應不同,從而導致最終產物也不同,但它們均為4-甲氧羰基芬太尼類化合物。

  1.2  溫素姐[18,19]等人以1-苯乙基-4-哌啶酮鹽酸鹽為主要原料合成4-甲氧羰基芬太尼類化合物的路線  如圖4。

  以1-苯乙基-4-哌啶酮或其鹽酸鹽為主要原料,經過加成、水解、酯化等多步反應得到各自的最終產物,由于二者第一步和第二步反應不同,導致最終產物也不同。但從1.1和1.2的反應來看,無論以1-苯乙基-4-哌啶酮還是1-苯乙基-4-哌啶酮的鹽酸鹽為起始原料,只要在第一步反應中使用氰化鉀和有機胺反應都會得到類似的產物,第二步在硫酸的條件下水解得到酰胺;如果在第一步反應中使用氰化鉀和無機銨反應都會得到相應的環狀化合物,第二步在氫氧化鋇的條件下水解,直接得到羧酸。

  1.3  易毛[20]等人合成4-甲氧羰基芬太尼的路線  如圖5所示。

  1.4  Paul L.Feldman[21,22]等人在前人以1-芐基-4-哌啶酮為主要原料合成1-苯乙基-4-甲氧羰基芬太尼(Scheme Ⅰ)的基礎上,進行了適當的改進,使得產率提高,合成路線  如圖6。

 不使用1-苯乙基-4-哌啶酮為主要原料,易毛等人合成得到4-甲氧羰基芬太尼的鹵化鹽形式,Paul L.Feldman等人以1-芐基-4-哌啶酮為主要原料最終也得到1-苯乙基-4-甲氧羰基芬太尼,可見合成4-甲氧羰基芬太尼類化合物的方法并不是唯一確定的。

  2  4-甲氧羰基芬太尼類化合物的鎮痛活性及其構效關系

  在芬太尼分子中,4位引入某些極性基團(如甲氧羰基、甲氧甲基等)均能導致鎮痛活性顯著提高,量子化學計算和X光晶體結構研究認為,這些基團引入后提高活性的主要原因是它們改變了分子的構象和活性部位的電子結構從而有利于與受體的結合[23~25],因而,在4-取代基部位增加新的負電勢區域,鎮痛活性會增強。4-甲氧羰基芬太尼類化合物中,4位羰基是4-甲氧羰基芬太尼類化合物與阿片受體作用的一個重要活性部位[26]。在哌啶環構象限定的化合物中[27],其構象與芬太尼晶體結構相一致,哌啶環的活性構象為椅式構象,有人認為1位與4位側鏈上的兩個苯基是產生強效鎮痛活性的重要結構要素之一[19],4-N-丙酰基中的乙基部位被某些基團取代后也能保持或增強鎮痛活性[28],以下分別討論改變這三個部位取代基對鎮痛活性的影響。

  2.1  R1不同的芬太尼類化合物的ED50和鎮痛活性 

  芬太尼1位伸展的苯乙基構象是藥理學活性構象,但1-β-苯基被其他芳環替代仍能保持強效活性,被某些烴基(特別是某些取代乙烯基)替代也能保持高效鎮痛活性[13],表1列出了具有不同取代基R1的4-甲氧羰基芬太尼類化合物(圖7)的ED50及其鎮痛活性并與嗎啡做了比較[1],其中R1為雜環取代基時,早在20世紀90年代[29]已合成幾十個化合物,其鎮痛活性均比嗎啡強。表1  R1不同的芬太尼類化合物的ED50和鎮痛活性(略)

  表1中列出的數據,是選擇18~22g健康成年雌性小鼠進行藥理試驗,腹腔給藥,用熱板法測定的各化合物的鎮痛活性。并用李-威氏法計算鎮痛作用的半數有效劑量ED50,從表1中可以看到,哌啶環1位取代基中β位上基團的結構與性質對鎮痛活性有顯著影響,一系列取代烯丁基化合物顯示了很強的鎮痛活性。烯丁基的乙基鏈上引入甲基,鎮痛活性略有降低,而雙鍵上引入甲基或氯原子能保持或增強活性,1-β-苯乙基的苯環用取代乙烯基替代后,當雙鍵與哌啶環堿性氮原子之間由相隔兩個碳原子縮短到相隔一個碳原子時,鎮痛活性則顯著降低,從表中可以看出,含噻吩環的化合物鎮痛活性增強,只含N或含N、S雜環的化合物鎮痛活性均降低。

  2.2  R2不同的芬太尼類化合物的ED50和鎮痛活性 

  量子化學研究結果表明,芬太尼類衍生物中4-N-丙酰基上的羰基氧原子是分子中最重要的負電中心,可能通過電荷轉移與受體相互作用,是分子產生鎮痛作用的一個活性部位,并且4-N-苯基具有接受電子的作用,作用于受體上相應的部位[26,30~32],對生物活性產生重要的影響,而4-N-苯基被環己基替代同樣保持了化合物的高活性,但降低了化合物的鎮痛作用。表2給出了具有不同取代基R2的4-甲氧羰基芬太尼類化合物(圖8)的ED50及鎮痛活性,并與嗎啡做了比較。表2  R2不同的芬太尼類化合物的ED50和鎮痛活性(略)

  表2中列出的數據,前四組是選擇18~22g健康成年雌性小鼠進行藥理試驗,腹腔給藥,用熱板法測定各化合物的鎮痛活性,李-威氏法計算鎮痛作用的半數有效劑量ED50,得出的[19],后六組采用(200±5)g雄性大鼠進行藥理試驗,采用Janssen等人使用的靜脈注射試驗方法,并采用Finney 的方法計算出來ED50值和95%的置信限[33],可以看出,進行不同的藥理試驗得到的鎮痛活性是不同的,但4-N-苯基被其他基團取代后,鎮痛活性均降低了。

  2.3  R3不同的芬太尼類化合物劑ED50和鎮痛活性 

  芬太尼類化合物中,4-N-酰基的存在對產生強效鎮痛活性有重要的作用,為進一步探討這類化合物與受體結合時4-N-酰基的作用,表3給出了具有不同取代基R3的4-甲氧羰基芬太尼類化合物(圖9)的ED50及鎮痛活性,并且與嗎啡做了比較[16]。表3  R3不同的芬太尼類化合物的ED50和鎮痛活性略)

  表3列出的數據,選用18~22g健康成年雌性小鼠進行藥理試驗,腹腔給藥,用熱板法測定各化合物的鎮痛活性,并用李-威氏法計算鎮痛作用的半數有效劑量ED50,大部分表現出很強的鎮痛活性,用丙烯酰基或環丙甲酰基替代丙酰基,化合物活性略有增強。環丙甲酰基衍生物的活性也高于相應的異丁酰基化合物,丙酰基的α氫原子被一氟取代,活性增強,而被一氯取代則活性降低,丙酰基被電子等排的甲氧羰基替代活性略有下降,用氯乙酰基替代則活性降低更大[16]。從表3還可以看出ED50與鎮痛活性呈相反趨勢,鎮痛活性強的化合物它的ED50小。

  以上我們總結了4-甲氧羰基芬太尼的合成方法、鎮痛活性及構效關系,4-甲氧羰基芬太尼是鎮痛活性最強的類型之一,在早些的研究中發現,4-甲氧羰基芬太尼中4-N-苯基是產生強效鎮痛活性的結構要素之一,該基團被其他基團取代后鎮痛活性均降低。雖然4-甲氧羰基芬太尼類化合物的鎮痛活性較強,它本身也有很多副作用,比如成癮性和呼吸抑制等毒副作用,這些都需要我們做進一步的探討,以利于擴大該類化合物在人類生活中的實際應用。

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  作者單位: 100037 北京,首都師范大學化學系(△物理有機與藥物化學研究所,通訊作者)


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