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微生物來源的具有促進纖溶作用的低分子化合物的研究進展

來源:中華醫學研究雜志 作者:吳文惠,包 斌 2006-12-18

摘要: 微生物來源的具有促進纖溶作用的低分子化合物的研究進展 (pdf) 【摘要】 歸納了纖溶酶原的空間結構和纖溶酶原的活化在血栓溶解上的重要作用,分析了低分子化合物通過改變纖溶酶原空間結構促進血栓溶解的機理。重點敘述了到目前為止發現的complestatin,chloropeptin Ⅰ,stablabin,sarfuctin,glucosyldiacylglycerol等幾類......


     微生物來源的具有促進纖溶作用的低分子化合物的研究進展 (pdf)

    【摘要】  歸納了纖溶酶原的空間結構和纖溶酶原的活化在血栓溶解上的重要作用,分析了低分子化合物通過改變纖溶酶原空間結構促進血栓溶解的機理。重點敘述了到目前為止發現的complestatin,chloropeptin Ⅰ,stablabin,sarfuctin,glucosyldiacylglycerol等幾類具有促進纖溶作用的低分子天然化合物和它們各自的特性,并且敘述了這些化合物促進纖溶作用的機制。

    【關鍵詞】  纖溶酶原;纖溶作用;低分了化合物

       Review of low molecular weight compounds from the microbial metabolites that enhancing fibrinolysis

    WU Wen-hui,BAO Bin.  Department of Marine Pharmaceutical Biotechnology College of Food Science,Shanghai Fisheries University,Shanghai 200090,China

    【Abstract】  The paper introduces fibrinolytic system,structure and activation of plasminogen with emphasis on the low molecular biosubstances found up to now and discussing their mechanism of enhancing fibrinolysis.

    【Key words】  plasminogen;fibrinolysis;low molecular weight compounds

    纖溶系統(纖溶酶原/纖溶酶系統)具有溶解血栓的作用,此外它還與創傷治療、組織再建、血管新生、炎癥反應、排卵、癌的形成與轉移、動脈硬化、病原菌的組織侵入等許多生理的、病理的變化過程相關[1,2],纖維蛋白原是血液中的重要構成蛋白質,正常血漿的含量在2~4g/L,纖維蛋白原由3種線狀的糖蛋白分子所構成,蛋白質長鏈通過二硫鍵結合在一起形成分子量為34萬的纖維蛋白原大分子,以溶解狀態參與血液循環,通過血液凝固反應,在凝血酶的作用下纖維蛋白原能被轉變成不溶的纖維蛋白(血栓)沉積在血管壁上。纖溶系統的纖溶酶原和纖溶酶原激活劑通過賴氨酸結合位點與纖維蛋白相結合,在該結合部位形成的纖溶酶將纖維蛋白分解,纖溶酶原被兩種纖溶酶原激活劑(plasminogen activator,PA)尿激酶型纖溶酶原激活劑(urokinase-type plasminogen activator,uPA)和組織型纖溶酶原激活劑(tissue-type plasminogen activator,tPA)激活成具有活性的纖溶酶,該纖溶體系的活性以及纖溶酶原轉換成纖溶酶的變化過程被PA抑制劑PAL-1(plasminogen activator inhibitor 1)、α2-抗纖溶酶(α2-antiplasmin)所調節。

    在血液凝固-纖溶體系,一些生理活性成分能夠通過(1)促進非活化狀態的纖溶酶原向活化的纖溶酶的轉化;(2)提高纖溶酶原的血栓結合活性;(3)改變纖溶酶原的空間結構使該酶原處于容易被纖溶酶原激活劑活化的狀態;(4)促進血液中微量存在的尿激酶型纖溶酶原激活劑前體(prourokinase)向尿激酶型纖溶酶原激活劑的轉化從而開始纖溶作用的爆發式血栓溶解反應,來加快纖溶酶原向纖溶酶的轉化或促進纖溶酶的纖維蛋白(血栓)酶解反應過程,血管中因病理作用生成的血栓將被溶解并進而消除血    栓癥。從天然化合物中探索針對于纖溶體系的酶原、酶的 特異性生理活性物質作為血栓癥的治療藥物將不存在生理性的出血危險性,并且會適用于慢性及早期血栓癥狀。基 于上述事實和理論基礎,利用纖溶體系的酶原[3,18](plasminogen,prourokinase)、血栓構筑的in vitro檢索體系從微生物和海藻的代謝產物中已經發現了纖溶酶原的活性促進物質如complestatin,staplabin,plactins,surfactin和尿激酶型纖溶酶原激活劑前體的內因性活性促進物質glucosyldiacylglycerol等,這些化合物的促進纖溶作用或者是剛被發現、或者是活性低等原因,離臨床應用還需要作大量的研究。但由于低分子化合物在微血栓、慢性血栓和使用上的巨大潛力和安全性,在溶血栓藥物的研究領域,發現和研究低分子纖溶促進化合物正在成為探索新型纖溶療法藥物的重要途徑。一些研究者在探索促進纖溶作用的低分子天然化合物時,發現了一些具有促進纖溶作用的化合物,本文歸納了這些化合物的探索途徑、分離純化、特性和促進纖溶作用的機制。

    1  纖溶酶原的空間結構和活化

    在血液中循環的纖溶酶原(Glu1-plasminogen;Glu-Plg)具有閉合的空間結構,在血液中被纖溶酶原激活劑低效率的活化[4,5],這種閉合型的空間結構被存在于N末端80個殘基(N-terminal peptide,NTP)中的賴氨酸殘基(Lys50或Lys60)與存在于第5個鏈回環(K5)上的氨基已糖結合位點形成分子內結合鍵所維持[5,6],當第5個鏈回環上的氨基已糖結合位點與纖維蛋白(或細胞受體)相結合時,NTP-K5的相互作用被解除,纖溶酶原分子被轉變成開放型的結構,纖溶酶原分子在空間馳豫,從而裸露在纖維蛋白(血栓)表面的賴氨酶殘基與纖溶酶原上顯露出來的賴氨酸結合位點結合后,在空間馳豫的纖溶酶原被結合到纖維蛋白表面,纖溶酶原進一步被存在于其附近的組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)高效率的轉變成纖溶酶。由于纖溶酶原其分子結構上的閉合狀態與開放狀態的轉化特性(圖1),在纖維蛋白(或是細胞間質)上,纖溶酶原的活性表現出是局域性的,血栓(纖維蛋白)溶解最先開始于賴氨酸殘基的周圍,其作用機理如圖2所示。另外,隨著纖溶的進行,Glu-Plg的N末端短肽被絲氨酸蛋白酶纖溶酶所切斷,Lys78-plasminogen (Lys-Plg)在纖溶酶所出現的區域產生,Lys-Plg分子由于不帶有NTP-K5分子內結合鍵,所以是開放型構造,容易活化,并且通過高親和性與纖維蛋白結合。低分子化合物ε-氨基已酸(epsilon-aminocapronic acid)或氨甲環酸(tranexamin acid)結合在K5鏈回環的賴氨酸結合位點,使Glu-Plg成開放性構型,因此,賴氨酸類似物顯著地促進Glu-Plg的活性化,但與此相對,賴氨酸類似物阻礙了纖溶反應(纖維蛋白的分解),這是由于介于纖溶酶原鏈回環上的賴氨酸結合位點的Glu-Plg-纖維蛋白復合物的形成被阻抑了。在纖維蛋白溶解反應的局域性和纖溶反應的高效性上,血液中的Glu-Plg與纖維蛋白的結合以及由此帶來的空間結構的變化發揮著重要的作用。纖溶酶原是由791個氨基酸構成的單鏈糖蛋白,構成糖約占分子量的2%。從N末端開始順次分為N末端短肽結構域(N-terminal peptide,NTP)、5個鏈回環結構域(kringle 1,kringle 2,kringle 3,kringle 4,kringle 5)、酶活性中心結構域和C末端氨基酸。酶活性中心在His603-Asp645-Ser740,uPA或tPA限定分解Arg561-Val562肽鍵(圖中的虛心箭頭位置)成雙鏈的纖溶酶,PA(plasminogen activator)切斷Arg561-Val562肽鍵后,N端的A鏈(或重鏈)C端的B鏈(或輕鏈)。

    圖中圓圈和其中的字母表示具體的氨基酸及其位置:數字表示從N末端起始的氨基酸序列:實心箭頭表示彈性蛋白酶(elastase)、胃蛋白酶(pepsin)、鮮黃蛋白酶V8(aureus V8 protease)的水解位點,共6個;虛心箭頭表示纖溶酶原激活劑的作用位點;短橫線表示分子內二硫鍵,共23個;短折線表示糖鏈;實心圓圈和其中的字母表示活性中心氨基酸及其位置。

    Glu-Plg由NTP、5個鏈回環結構域(K1~K5)、絲氨酸蛋白酶活性中心結構域構成,在K1、K2、K4、K5存在賴氨酸結合位點,K5的賴氨酸結合位點由于也能識別氨基已糖,所以又稱作氨基已糖結合位點,能結合肽鏈中的賴氨酸。Glu-Plg分子的NTP Lys50(或Lys62)在K5的AH位點上形成分子內結合鏈,維持著緊密的空間結構,對活化作用顯示出抵抗性。通過K5與纖維蛋白或細胞受體的結合,以及纖溶酶切斷NTP,都會使纖溶酶原的空間結構發生馳豫,從而感受到PA的活性化。

    2  促進纖溶作用的化合物

    到目前為止,主要的纖溶促進化合物(圖3)的特性被歸納在表1,這些化合物的探索途徑、分離純化和纖溶促進機制分述如下。      圖3  促進纖溶作用的低分子天然化合物 表1  具有纖溶促進作用化合物的特性注:-沒有實驗數據;*含有不同于纖溶酶原作用特點的特征

    2.1  complestatin和chloropeptin 1  以纖溶酶原和纖溶酶原受體構成in vitro檢索體系,用于探索促進纖溶酶原向受體結合的低分子天然化合物。認為促進纖溶酶原向纖溶酶原受體結合的化合物也會促進纖溶酶原和纖維蛋白(血栓)的結合,進而促進血栓的溶解。以U937細胞作為纖溶酶原受體的供體,使用人纖溶酶原構成了纖溶促進化合物的檢索體系,在對約5000株微生物的代謝產物進行篩選的基礎上,從鏈霉菌屬(Streptomyces)的一株代謝產物中發現了低分子化合物圖3)complestatin和chloropeptin 1[7,8]促進了纖溶酶原向U937纖溶酶原受體的結合。該化合物是從土壤的分離菌株中分離純化的,將活化培養的種子液接種到由可溶性淀粉3%、肉膏1%、混合溶液1.5%、玉米浸出汁2%和消泡劑CB442 0.01%構成的液體培養基(pH7.0)中,在25℃、310 rpm的條件下連續培養3天,收獲的菌絲用70%丙酮溶液提取,提取物用乙酸乙酯萃取,萃取物經丙酮-甲醇(5:1)硅膠層析后,活性化合物被移動相為含0.2%三氟醋酸的45%乙氰水溶液的高壓液相色譜柱(Inertsil PREP-ODS)所精制。

    chloropeptin 1是complestatin (c61H45N7O15Cl6,MW1325)的異構體,只在苯甘氨酸-色氨酸殘基的結合位置不同。complestatin和chloropeptin 1在0.5~10μM的添加濃度下,使Glu-Plg向U937細胞的結合增加了2~5倍,這些化合物由于也增加了Glu-Plg和纖維蛋白的結合,所以可以認為這些化合物是作用于纖溶酶原的,另外,這些化合物的作用能被ε-氨基已酸所阻礙,并且從化合物的作用特點能認為纖溶酶原和U937細胞沒有形成新的結合方式,是complestatin和chloropeptin 1促進了纖溶酶原和U937細胞介于賴氨酸結合位點結合的增加。伴隨著纖溶酶原向細胞或纖維蛋白結合的增加,細胞或纖維蛋白上纖溶酶的生成也增加了。在使用全血形成血栓的纖溶實驗上,確認了兩種化合物介于tPA促進了血栓的溶解[8],這之后,又確認了這些化合物帶來了Glu-Plg空間結構的變化以及促進了介于uPA的Glu-Plg的活性化,從Glu-Plg空間結構的變化也能說明Glu-Plg向U937細胞結合的增加。另外,這些化合物不能直接促進纖溶酶以及纖溶酶原激活劑的酰胺分解活性。

    2.2  萜類化合物(staplabin,SMTPs: Stachybotrys Microspora Triprenyl Phenol)  在探索Glu-Plg和纖維蛋白結合的促進化合物上,利用纖溶酶原-尿激酶前體-S2251的in vitro篩選體系,從微生物的培養液發現了新型的萜類代謝產物[9],這之后,又發現了8種新型同類化合物[10~12]。Staplabin(圖3)具有顯著的促進纖溶作用,該化合物分離于土壤微生物Stachybotrys Microspora的一個菌株。將經過種子培養的菌株接種到1L培養液含30g葡萄糖、10g脫脂豆粉、3g肉膏、3g酵母粉、3g蛋白粉、0.5g磷酸二氫鉀、0.5g七水硫酸鎂和0.1g消泡劑CB442的培養基中,在25℃、180rpm用500ml三角瓶連續培養3~5天,培養液離心后,上清液用等量的2-丁酸抽提,抽提物用二氯甲烷和甲醇展開于硅膠層析柱,活性成分被Inertsil SIL-ODS精制,移動相是流速為9.9ml/min的乙烷和乙醇(98:2)的混合溶液。

    300~500μM的staplabin使Glu-Plg和Lys-Plg與纖維蛋白的結合增加了,這種增加依賴于Glu-Plg和Lys-Plg上的賴氨酸結合位點,并且在纖溶酶原激活劑存在下,Glu-Plg和Lys-Plg的活化被促進了,所以體現出提高了纖溶酶的分解活性[13],在使用分子排除層析的實驗上由于該化合物部分地縮短了Glu-Plg和Lys-Plg的溶出時間,所以被認為該化合物使這些分子馳豫。纖溶酶原活性化的促進作用在ε-氨基已酸(epsilon-aminocapronic acid)和纖溶酶原斷片存在的情況下也能觀察到,所以能認為staplabin帶來的構型的變化和complestatin這些化合物帶來的變化是不同的[13],這種結果,也被staplabin的活性化促進作用能在mini-Plg上觀察到的事實所支持。SMTPs Stachybotrys Microspora Triprenyl Phenol)(圖3)也顯示出同樣的作用,但是SMTP-6、SMTP-7、SMTP-8與staplabin相比活性增加了3~10倍。

    2.3  環肽化合物  在血漿存在下,利用U937細胞,探索促進125I-纖維蛋白分解的促進物質時,發現了4種新型物質plactins[14](圖3)。

    在和50種合成誘導物比較之后,發現plactins的D-Arg(或D-Lys)殘基和4個疏水殘基的立體配置構型是顯示活性所必需的結構[15]。20~50μM的plactin介于血漿中的因子將細胞表面的單鏈的尿激酶前體轉變成活化型的雙鏈結構,而開始了纖溶反應。該活化機制比較復雜,介于多個因子的多條途徑引起了促進纖溶作用。將Plactin 2.5~5mg/kg投于肺栓塞小鼠,小鼠栓塞肺的纖溶活性被促進了2~3倍。在uPA存在下,40~60μM的plactin使Glu-Plg的活化被提高了10倍,并且plactins使Glu-Plg的內部熒光增加了5%,但plactins對Lys-Plg的活性沒有影響。與前述的化合物不同,plactin沒有增加Glu-Plg與纖維蛋白的結合。該化合物在血漿/U937細胞體系將纖維蛋白的分解提高了3~4倍,但在Glu-Plg/U937細胞體系和Glu-Plg/uPA體系,沒有促進纖維蛋白的分解,這暗示著plactin的促進纖溶作用依賴于Glu-Plg以外的通路。

    2.4  脂蛋白(surfactin)  在尿激酶前體和纖溶酶原構成的反應體系中,尿激酶前體的內因性活性作用帶來了Glu-Plg的活化,從纖溶酶原轉化生成的纖溶酶將進一步把尿激酶前體轉變成具有充分活性的尿激酶,利用該正反饋體系,從細菌的代謝產物發現了尿激酶前體-纖溶酶原反應體系中促進纖溶作用的物質surfactin類化合物,該類化合物是一種脂蛋白[16](圖3)。

    從土壤分離到的一株枯草芽孢桿菌的代謝產物被檢索出來具有促進纖溶作用,將該菌株用普通細菌培養基在28℃、180rpm連續培養5天后,將培養液用2-丁醇提取后,提取物用乙氰-0.1%乙酸(60:40)展開于高壓液相色譜柱Inertsil PREP-ODS上,活性成分經濃縮和凍結干燥后得到了脂蛋白surfactin。

    3~10μM的surfactin C使纖溶酶原和尿激酶前體的轉換被提高了3~4倍,這種促進作用是由于surfactin C促進了尿激酶引起的Glu-Plg的活化。Surfactin C也促進了Lys-Plg的活化,但surfactin C不影響mini-Plg的活化,在ε-氨基乙酸存在下也不影響Glu-Plg的活化,這個結果暗示著surfactin C作用于纖溶酶原鏈回環的K1、K2、K3、K4中的某個或某幾個結構域,因為ε-氨基已酸作用于纖溶酶原鏈回環的K5結構域,而不影響纖溶酶原鏈回環的K1、K2、K3、K4結構域。surfactin C使Glu-Plg的內部熒光增加了7.4%,有分子排除層析實驗上使Glu-Plg的溶出時間縮短,從這些結果上能判斷Glu-Plg的空間結構被馳豫了。該化合物促進了Glu-Plg和纖維蛋白的結合,在pro-uPA/Glu-Plg,uPA/Glu-Plg,uPA/血漿體系促進了纖溶作用。該化合物(1mg/kg)和pro-uPA投于肺栓塞大白鼠,125I標記的大白鼠肺栓塞的溶解速度與對照相比被提高了3倍。

    2.5  脂類化合物  利用纖溶酶原和尿激酶前體的相互活化作用,探討了具有促進纖溶作用的天然化合物,對700多種植物提取液進行篩選的結果,從海藻中發現了一種稀有化合物α-D-葡萄糖甘油二酯[17](圖3)的促進纖溶作用。將干燥的褐藻添加到三氯甲烷和甲醇的混合有機溶劑(HCCl3:CH3OH=2:1)中,用組織搗碎機充分破碎,過濾之后回收濾液,針對殘渣重復一次上述的提取過程,再用提高了溶劑極性的混合液(HCCl3:CH3OH=1:2)提取殘渣中的可溶性物質。把三次提取的濾液混合,經減壓濃縮和真空干燥,從褐藻中得到了粗提取物,該粗提物經3次柱層析后得到了精制的生物活性物質α-D-葡萄糖甘油二酯。

    相當低濃度的葡萄糖甘油二酯(0.66μM)促進了纖溶酶原和尿激酶前體的相互活化作用,而半乳糖甘油二酯在20倍于α-D-葡萄糖甘油二酯的濃度下,仍然不能促進這種纖溶酶原和尿激酶前體的相互活化作用。從這兩種結構相似的中性甘油糖脂質的不同作用上,能夠推測α-D-葡萄糖甘油二酯的促進纖溶作用不是這一類化合物的共同特性。在高濃度的絲氨酸蛋白酶抑制劑存在、纖溶酶原和尿激酶前體相互活化、尿激酶前體不發生活性化開裂的反應體系中,α-D-葡萄糖甘油二酯促進了纖溶酶原的活性化開裂,由此說明α-D-葡萄糖甘油二酯作用于該體系中的尿激酶前體,提高了尿激酶前體的內因性尿激酶型纖溶酶原激活劑的作用。與此相一致,纖溶酶原/尿激酶前體相互活化反應體系的另外兩個反應,既纖溶酶引起的尿激酶前體的活化反應和尿激酶型纖溶酶原激活劑引起的纖溶酶原的活化反應,α-D-葡萄糖甘油二酯對這兩個反應的影響是相當小的。進一步的研究發現,葡萄糖甘油二酯帶來了尿激酶前體內部熒光的有意義增加以及它不影響纖溶酶原和尿激酶型纖溶酶原活化因子的內部熒光的變化。由這個結果能夠推測葡萄糖甘油二酯帶來了尿激酶前體空間結構的變化,并且能認為尿激酶前體的這個空間結構的變化與尿激酶前體的內因性纖溶酶原激活劑的作用有關。首次發現了提高尿激酶前體的內因性活性的天然生理活性化合物。

    3  討論

    到目前為止,作為酶抑制劑的天然化合物是合成化合物已經知道的很多,但與此相對,如果除去輔酶、金屬鹽類和酶原保護劑等物質,作為酶活化劑的物質的數量是相當少的。上述所敘述的化合物不是作用于酶而是作用于酶的前體-酶原,這些化合物所以能夠被確定為具有活性作用,得益于纖溶酶原分子的獨特結構。當機體受到內在或外在的刺激,凝固-纖溶系統迅速對應的必要性被通過蛋白質空間結構的變化(與酶的活化有關)體現出來,這被認為是機體進化的一個方面。纖溶酶原是這種變化過程的一個典型,發現的這些具有促進纖溶作用的化合物使纖溶酶原的空間結構發生微妙的變化從而促進了纖溶作用。從以上的這些事實還能夠進一步推測纖溶因子如纖溶酶、尿激酶、尿激酶前體的活性化合物也會促進血栓纖維蛋白的溶解,并且纖溶系統抑制因子的抑制化合物也會促進血栓纖維蛋白的溶解。

    溶血鏈球菌產生的鏈激酶等細菌的代謝產物和纖溶系統的關系從很早以前就知道了,最近又從侵染性的多種病原菌中發現了纖溶酶原的受體[2],這些受體被認為與病原性細菌的侵入和組織侵入有關。與這些受體蛋白質相比較,上述敘述的化合物是低分子化合物,這些低分子化合物來自于細菌、放線菌、霉菌和海洋生物,作用于纖溶酶原或是尿激酶前體。產生這些化合物的生產菌和高等動物的關系如何?雖然目前的材料還不充分,但這些化合物的存在也讓研究者能進一步探索這些化合物在病原菌侵染、組織纖溶、癌細胞游走和血栓疾病治療上的巨大價值。

    被應用于纖溶療法上的酶或高分子蛋白如尿激酶、tPA等,主要是應用于心肌梗塞等重度血栓疾患的治療上,它會帶來全身出血的重大危險性,與此相對應,作用于纖溶酶原和尿激酶前體的低分子化合物會使生理的纖溶反應平穩的進行,特別適用于慢性疾患的治療以及血栓疾病的前期,這些化合物正被人們期待著能成為安全、高效的血栓治療藥物。

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    *基金項目:上海市重點學科建設項目資助(編號:T1102)

    作者單位: 200090 上海,上海水產大學食品學院 
   (編輯:秋  實)


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