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埃博拉病毒危害概述

來源:中華醫學研究雜志 作者:張偉建, 馬靜 2006-12-18
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摘要: 埃博拉病毒危害概述 (pdf) 1976年在蘇丹南部及民主剛果(前扎伊爾)北部幾乎同時暴發了嚴重的傳染性出血熱,病死率為53%和88%。世界衛生組織專家從病人標本中分離到一種新的絲狀病毒,形態上與馬爾堡病毒相似,但免疫特征不同,遂以發現地民主剛果的埃博拉河命名,稱為埃博拉病毒[1,2] ,所引發的疾病稱為埃博拉出血熱......


    埃博拉病毒危害概述 (pdf)

    1976年在蘇丹南部及民主剛果(前扎伊爾)北部幾乎同時暴發了嚴重的傳染性出血熱,病死率為53%和88%。世界衛生組織專家從病人標本中分離到一種新的絲狀病毒,形態上與馬爾堡病毒相似,但免疫特征不同,遂以發現地民主剛果的埃博拉河命名,稱為埃博拉病毒[1,2] ,所引發的疾病稱為埃博拉出血熱(EBHF),至今全球已感染發病近2000例,死亡1000多例,病死率達53%~88%。本文對埃博拉病毒及其危害做一概述。

    1  埃博拉病毒[3~6]

    1.1  結構形態   埃博拉病毒(EBV)屬絲狀病毒科,呈長絲狀體,單股負鏈RNA病毒,有18,959個堿基,分子量為4.17×106。外有包膜,病毒顆粒直徑大約80nm, 大小100nm×(300~1500)nm,感染能力較強的病毒一般長(665~805)nm左右,有分支形、U形、6形或環形,分支形較常見。有囊膜,表面有(8~10)nm長的纖突。純病毒粒子由一個螺旋形核糖核殼復合體構成,含負鏈線性RNA分子和4個毒粒結構蛋白。

    1.2  病毒分型   目前已確定埃博拉病毒分4 個亞型,即埃博拉-扎伊爾型(EBO-Zaire)、埃博拉-蘇丹型(EBO-Sudan)、埃博拉-萊斯頓型(EBO-R) 和埃博拉-科特迪瓦型(EBO-CI)。不同亞型具有不同的特性, EBO-Z和EBO-S對人類和非人類靈長類動物的致病性和致死率很高;EBO-R對人類不致病,對非人類靈長類動物具有致死性作用;EBO-CI對人類有明顯的致病性,但一般不致死,對黑猩猩的致死率很高。

    1.3  理化特性和抵抗力   EBV在常溫下較穩定,對熱有中等度抵抗力,56℃不能完全滅活,60℃30min方能破壞其感染性;紫外線照射2min可使之完全滅活。對化學藥品敏感,乙醚、去氧膽酸鈉、β-丙內酯、福爾馬林、次氯酸鈉等消毒劑可以完全滅活病毒感染性;鈷60照射、γ射線也可使之滅活。EBV在血液樣本或病尸中可存活數周;4℃條件下存放5周其感染性保持不變,8周滴度降至一半。-70℃條件可長期保存。

    1.4  敏感動物和細胞

    1.4.1  敏感動物   各種非人類靈長類動物普遍易感,經腸道、非胃腸道或鼻內途徑均可造成感染,感染后2~5天出現高熱,6~9天死亡。發病后1~4天直至死亡,血液都含有病毒。

    豚鼠、倉鼠、乳鼠較為敏感,腹腔、靜脈、皮內或鼻內途徑接種均可引起感染。成年小鼠和雞胚不敏感。

    1.4.2  敏感細胞   綠猴腎細胞(Vero)、地鼠腎細胞(BHK)、人胚肺纖維母細胞等均可用培養EBV。病毒感  染細胞后7h,培養物中可檢測到病毒RNA,18h達高峰,48h后可見到細胞病變。7~8天后細胞變圓、皺縮,染色后可  見細胞內病毒包含體。

    2  埃博拉出血熱流行病學特征

    2.1  地區分布[3,6]   埃博拉出血熱目前為止主要呈現地方性流行,局限在中非熱帶雨林和東南非洲熱帶大草原,但已從開始的蘇丹、剛果民主共和國擴展到剛果共和國、中非共和國、利比亞、加蓬、尼日利亞、肯尼亞、科特迪瓦、喀麥隆、津巴布韋、烏干達、埃塞俄比亞以及南非。非洲以外地區偶有病例報道,均屬于輸入性或實驗室意外感染,未發現有埃博拉出血熱流行。

    2.1.1  地方性流行[6~10]   非洲發病超過30例以上的流行至少有八次。

    第一次:1976年6~11月。蘇丹南部,共發病284例,死亡151例,病死率為53%。1976年9~10月間在民主剛果(前扎伊爾)扎伊爾周邊地區,發現318個病例,280例病死,病死率88%。85例因共用注射器感染,繼發者為醫護和病人親屬。

    第二次:1979年在蘇丹的恩扎拉地區,發病33例,死亡22例,病死率為67%。

    第三次:1994年6月在加蓬的明克伯、馬科庫地區及熱帶雨林采金區,發病49例,死亡31例,病死率63%。

    第四次:1995年4月在民主剛果基奎特市及其周圍地區發生,發病315例,死亡245例,病死率77%。繼發病例多為治療和護理人員,占所有病例的25%。

    第五次:1996年2月~1997年1月在加蓬北部,發病60例,死亡45例,病死率75%。66人/97人流行源于接觸了1只叢林中死亡的黑猩猩的21名村民,繼發病例都參加病死者傳統的葬禮。

    第六次:2000年8月~2001年1月在烏干達北部的古盧、Masindi及Mbarara。共發病425例,死亡224例,病死率53%。

    第七次:2001年10月~2002年3月在剛果共和國和加蓬,共發病123例, 97例病死,病死率為79%。

    第八次:2002年12月~2003年4月底,剛果共和國共發生感染病例143例,病死128例,病死率89%。流行原因與人類狩獵活動有關,與黑猩猩和其他哺乳動物接觸而感染。

    最近一次為2005年4~6月,在剛果(布)發病12例,發現9例病人均死亡。經尸檢取樣化驗后證實[7]。

    2.1.2  其他地區病例報道[6]   (1)流行區感染,異地發病。 到目前為止,英國、瑞士報道過輸入病例,均為流行區旅行,參與診治病人或參與調查研究人員。沒有流行。 (2)實驗室感染。 至今報道明確的埃博拉實驗室感染至少有2次,一次為1976年,英國Porton Down微生物研究所(RME),一工作人員實驗室內轉移埃博拉感染的豚鼠肝勻漿時針頭刺入大拇指而感染。另一次為2004年5月俄羅斯維克托實驗室, 一女科學家意外被感染病毒的注射器針頭扎破手指, 感染發病死亡。

    2.2  自然宿主[3]   EBV的自然宿主雖尚未最后確定,但到目前為止,已有多方證據表明猴子及猩猩等野生非人靈長類動物以及其他動物有EBV感染現象。證據1:1976年、1996年、2002年的流行,源于人類接觸野外死亡的猩猩;證據2:菲律賓出口的猴子多次查出EBV,但沒有發現發病;證據3:2003年8月剛果(布)衛生健康部的調查表明,野外黑猩猩,野豬體內可查到EBV。

    2.3  傳染性和傳播方式   人埃博拉病例的傳染源主要是病人。人-人的接觸傳播起著重要作用。傳播途徑是直接接觸病人和空氣傳播。 接觸病人的血液、分泌物和排泄物及其污染的物品接觸也可感染。護理病人而感染發病的占病例總數的1/4。重復使用未經有效消毒的注射器曾引發1976年民主剛果的EBHF暴發,但在近年的流行中已不占重要地位了。

    2.4  潛伏期   人感染EBV到發病的潛伏期為7~16天。

    2.5  易感和高危人群   人群普遍易感,無論其年齡和性別。高危人群包括埃博拉出血熱病人、感染動物密切接觸的人員如醫務人員、檢驗人員、在埃博拉流行現場的工作人員等。

    2.6  致病性   EBV能感染人、猴、豚鼠、野豬等多種哺乳動物,傳染性強。其中以人、猩猩致死性高。EBV的不同型致病力不同,其中以扎伊爾型最強,其次是蘇丹型,是引起人類發病的主要病型。萊斯頓型只對非洲靈長類動物致病,未具有人類發病的報道。自然界可能存在毒力很弱、不致病的埃博拉病毒,因為非洲某些地區正常人群抗體陽性率高達30%,而當地未見發病患者。

    3  臨床表現及實驗室檢查[3~5]

    3.1  臨床表現   起病突然,發熱伴劇烈頭痛,雙眼結膜充血,咽喉炎伴明顯的吞咽痛,肌肉關節疼痛,周身不適,并有明顯厭食和極度衰竭。發病后2~3天,出現惡心、腹痛、腹瀉,大便可為黏液便或血便。很快就發現出血傾向,輕重不一,可有鼻衄、嘔血或/及咯血,注射部位持續滲血及血腫。發病5~7天可出現特征性麻疹樣皮疹或斑丘疹,以眉心和手腳掌多見,恢復者有脫屑。部分患者神經系統受累,表現為情緒異常,意識障礙,腦膜刺激征,可持續至恢復期。出血是EBHF主要的致死原因,但大多數患者死于肝、腎衰竭和致死性并發癥。蘇丹型EBV感染多伴有呼吸道癥狀,病程較長,但死亡率低。

    3.2  病程  病程分期一般分三期。

    3.2.1  早期  表現為非特異癥狀,包括發熱、虛弱無力、腹瀉、惡心、頭痛、肌肉痛、背痛和出現斑丘疹,兩個重要的特征是雙側結膜出血和由腫脹引起的發音時咽喉疼痛。

    3.2.2  晚期  2~3天后主要表現為人體內外廣泛出血,病人最終出現口腔、鼻腔、肛門出血等癥狀,可在24h內因出血性休克在昏迷狀態中死亡。

    3.2.3  恢復期  發病后10~12天,持續發熱下降,病情逐漸改善進入恢復期,約需5周或更長時間。

    3.3  病原學及感染指標檢驗[3,4,10,11]

    3.3.1  標本   檢測及分離病原體:采用病人急性期(發病8天內)的全血、排泄物和分泌物以及病死者尸檢組織、臟器標本。

    檢測抗體:發病后8天內急性期血清及發病14天以后的恢復期血清。

    3.3.2  檢測方法  檢查病原體及抗原。

    3.3.2.1  病毒分離檢測   (1)傳代細胞株接種分離,如Vero、MA-104、BHK-21等。一般取急性期患者的血液、尿或尸檢組織懸液直接接種敏感細胞。然后選用多克隆抗血清或病毒型特異的單抗,通過間接免疫熒光試驗(IFA)或其他特異性免疫檢測手段進行鑒定。 (2)接種動物,分離病毒常采用豚鼠和乳鼠方法。將上述材料接種動物,發病后檢測動物血液、組織器官中的病毒及抗原。

    3.3.2.2  病原形態學檢查  電鏡檢查是EBV感染快速診斷方法之一,用于直接檢查病人血、尿、精液、含汗腺的皮膚以及培養物上清中的病毒顆粒。

    3.3.2.3  基于核酸的檢測  常用的RT-PCR技術及特異性核酸探針分子雜交技術。目前,主要是根據病毒L、GP及NP編碼基因設計特異性引物或核酸探針,其敏感性和特異性比血清學抗原檢測法更高,在多次EBHF暴發或流行中得到應用。結合PCR產物測序聯合應用,即可進行診斷,又有助于識別交叉污染引起的假陽性結果。

    3.3.2.4  基于免疫學的檢測  常用間接免疫熒光試驗(IFA),可用于檢查血清,接種的細胞及感染動物和病人的組織標本。

    檢查抗體適用于恢復期病人及血清流行病學調查。常用免疫熒光試驗,血清抗體達1:16即可判斷為陽性,可查IgM 和(或) IgG。

    另外,固相間接免疫試驗、酶聯免疫吸附試驗以及中和試驗也可用做抗體檢查。

    4  埃博拉出血熱的診斷與治療[3~8]

    4.1  流行病學史  了解發病前20天有無流行區居留、旅游史;有無與病人或動物的尸體、血液、分泌物、排泄物的接觸史;醫生、護士、實驗室工作人員等職業人員有無EBV的接觸史。

    4.2  鑒別診斷  與馬爾堡出血熱、拉沙熱、新疆(克里米亞-剛果)出血熱鑒別診斷,依據流行病學史、臨床特征,必要時進行病原學、血清學檢查以幫助確診。

    4.3  診斷標準

    4.3.1  疑似病例  病人有3.1的流行病學史加上有2.7臨床表現,   缺乏病原學或血清學陽性證據者。

    4.3.2  確診病例  疑似病例加病原學或血清學陽性證據者。

    4.4  治療   尚無特異性治療藥物,干擾素和現有的抗病毒藥物對絲狀科病毒均無效。目前仍主要采取對癥支持療法。有報道應用恢復期EBHF患者血液治療埃博拉出血熱患者,可使死亡率明顯降低[7],但也有不同報道[12] 。換言之,積極進行對癥治療,適當補液和補充營養物質,糾正血容量不足,維持水電解質平衡和治療腎功能衰竭,在目前降低死亡率有實際意義。

    5  EBV感染預防與控制

    5.1  基本措施[3,6,13]

    5.1.1  避免感染   (1)加強對國際旅行者健康教育,廣泛宣傳埃博拉出血熱以及預防常識。加強自我防護意識,避免進入流行區。 (2)從埃博拉出血熱流行區入境的人員、動物、交通工具及貨物郵件,進行衛生檢疫。 (3)做好個人防護。

    對任何可能接觸埃博拉病毒的實驗室和醫院工作人員,都必須采取嚴格個人防護措施,包括用品、用具和必要的消毒措施。

    意外暴露處置   在工作中,人的皮膚、黏膜如直接暴露于埃博拉病人或可疑病人的血液、體液、分泌物或排泄物環境時,應立即用肥皂水清洗皮膚,用適當的消毒劑消毒;黏膜應用大量清水或洗眼液沖洗。

    5.1.2  病人嚴格隔離治療   (1)如懷疑出血熱,要立即在隔離措施防護下送到傳染病醫院隔離治療。 (2)醫院收治病人時,應開設專用通道和隔離病區,與其他病區完全隔離開,并做好隨時消毒和終末消毒。

    5.1.3  接觸者醫學觀察   所有治療、檢驗、護理人員,以及處理病人排泄物、分泌物的人員都應進行醫學觀察,每日進行體溫測量和癥狀記錄,直到結束接觸后21天。

    5.1.4  標本采集、檢驗等安全措施   從病人或疑似病人身上取來的用于病毒學、血清學和病理檢查的標本(血液、分泌物或尸體標本組織材料等), 都將它看作有高度傳染性。標本必須置于密封的有螺旋蓋的容器內,在轉運前,應將容器放入有消毒劑的塑料袋內,外邊再加一個堅固安全的箱體,直接送到指定的實驗室。

    按照我國衛生部公布的《人間傳播的病原微生物名錄》埃博拉病毒、病毒感染標本的操作要在BSL-3級以上安全條件下進行,確認滅活后的材料操作需要BSL-2級生物安全條件。

    5.2  疾病監測[3,6]   中國目前雖未發現埃博拉出血熱病例,也未見該病毒蹤跡,但不能排除通過病人輸入傳入我國的可能。

    5.2.1  跟蹤掌握發病信息  密切注意國外埃博拉出血熱的疫情,及時掌握WHO信息。

    5.2.2  開展出血熱病例監測工作  對于出血熱綜合征的病人進行病原學診斷,及早甄別發現埃博拉病例。

    5.3  加強口岸檢疫  來自流行地區,如蘇丹、民主剛果、加蓬等中非地區進口的動物,回國、入境人員,檢疫。

    6  討論

    6.1  EBV是對人類安全的嚴重威脅   EBV流行雖局限,但有區域擴展趨勢。EBV至今仍是致病性病毒,傳染性強,病死率高。對于其自然感染還沒有有效的治療和遏制手段。聯合國世界衛生組織顧問組將其列為潛在生物戰劑,美國CDC將其列為生物恐怖襲擊最可能適用的病原微生物。

    到目前為止,世界上不僅有天然存在的EBV,而且還有人工合成的EBV。2001年法國Claude Bernard大學的分子病毒學家Viktor Volchkov表達了EBV的四個關鍵蛋白[14],2003年12月日本東京大學岡義裕教授領導一個研究小組合成了真正的EBV和外表和結構與EBV十分相似,但毒力更弱的EBV類病毒,包含7種蛋白質,構造是細管狀,外殼下包裹基因和蛋白復合體[15]。人工合成EBV的出現,雖然可以促進人類對微生物的認識和用于致病機理和防治措施的研究,但也帶來了潛在的威脅。

    6.2  加強預防控制措施的建議   普及知識,增加對威脅的認識。海關檢疫人員和實驗室工作者以及醫護人員,了解和掌握埃博拉出血熱的流行特點,提高臨床識別和診斷能力。告知群眾埃博拉病毒病的易感性和嚴重性,提高自我防護意識。

    【參考文獻】

    1    Bowen ET,  Lloyd G, Harria WJ,  et al.Viral haemorrhagic fever in southern Sudan and northern Zaire. Lancet,1977,1:517-523.

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    8  劉沛. 埃博拉出血熱研究現狀. 臨床內科雜志,2005,22(8):514-516.

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    14  人工設計埃博拉病毒 http://www.xjtust.com  2001-03-31.

    15  日本合成與埃博拉相似病毒 http://www.xjtust.com  2004-05-26.

    作者單位:  1 100071 北京,軍事醫學科學院微生物流行病研究所, 病原微生物和生物安全國家重點實驗室

    2 110034 遼寧沈陽,沈陽軍區疾病預防控制中心

  (編輯:悅  銘) 


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