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膀胱癌腫瘤標記物的研究進展

來源:《中華醫學研究雜志》 作者:趙心,耿鑫 2008-7-4
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摘要: 【摘要】 膀胱癌是泌尿系最常見的惡性腫瘤,早期做出正確的診斷對疾病的治療與預后有重要的臨床意義。腫瘤標記物(tumor markers ,TMs) 作為膀胱癌的早期診斷、指導治療及評估預后的有效手段正受到越來越多的關注。 【關鍵詞】 膀胱腫瘤。腫瘤標記物。...


【摘要】  膀胱癌是泌尿系最常見的惡性腫瘤,早期做出正確的診斷對疾病的治療與預后有重要的臨床意義。腫瘤標記物(tumor markers ,TMs) 作為膀胱癌的早期診斷、指導治療及評估預后的有效手段正受到越來越多的關注。

【關鍵詞】  膀胱腫瘤;腫瘤標記物;診斷;生物學

    膀胱癌是泌尿系最常見的惡性腫瘤,早期做出正確的診斷對疾病的治療與預后有重要的臨床意義。目前,用于膀胱癌診斷、監測的傳統手段是尿液分析、膀胱鏡和尿細胞學檢查。腫瘤標記物(tumor markers ,TMs)作為一種新興的膀胱癌的診斷指標,對膀胱癌的早期診斷、指導治療及評估預后的有效手段正受到越來越多的關注。

     近年來,越來越多的膀胱癌診斷性腫瘤標記物被報道,下面就其中幾個常規腫瘤標記物和一些正在進展的腫瘤標記物的發展方向做簡要綜述。

    1  端粒酶(Telomerase)

    人類在20世紀80年代中期發現了端粒酶,端粒酶是真核細胞染色體末端的一段特殊的DNA結構。正常體細胞內端粒酶有無活性可測及,在惡性腫瘤細胞的無限增殖中端粒酶被激活以維持腫瘤細胞不斷合成DNA,并且現在逐漸被證實可能是腫瘤發病的機制之一。值得注意的是,尿液中各級尿路腫瘤都表達端粒酶活性。

    Erdem 等[1]應用端粒酶重復片段擴增法TRAP(telomeric - repeat - amplication protocol) 探討了尿脫落細胞端粒酶活性對診斷膀胱癌的臨床應用價值,結果發現31例膀胱癌患者中有24例尿液檢測出端粒酶活性(靈敏度77. 4%,特異性93.5%),還指出肉眼血尿可以導致高達66.7%的假陽性,但是在端粒酶重復片段擴增法(TRAP)前洗滌患者血尿并且稀釋它,可以明顯減少假陽性率。Glas等[2]比較了尿細胞學、端粒酶、NMP22、BTA、BTA-STAT、BTA -TRAK 等幾項膀胱癌診斷指標的敏感度和特異性,結果顯示尿端粒酶的靈敏度最高(75%),尿細胞學的特異度最高(90%)。端粒酶與其他腫瘤標志物聯合可明顯提高多項檢測指標,Eissa[3]在端粒酶重復片段擴增法(TRAP) 檢測基礎上聯合尿細胞學和MMP-9的靈敏度提高到95%,陰性預測值提高到91%,而之前的靈敏度為83%,陰性預測值為73.8%。Melissourgos等[4]研究了端粒酶的催化亞基HTERT(human telomerase reverse transcriptase)在低分化腫瘤中的特異性為96%,陽性預測值為91%,這對低分化的腫瘤的診斷有相當特殊的意義。端粒酶重復片段擴增法(TRAP)可使從少至10 個細胞中快速檢測到端粒酶活性,從而使端粒酶活性檢測在腫瘤包括泌尿系腫瘤得到了廣泛開展。

    2  透明質酸和透明質酸酶(hyaluronic acid and hyaluronidase)

    透明質酸是組織液的一種成分,可促進腫瘤細胞的粘附和遷移。轉移的癌細胞可產生酶及酶產物,透明質酸酶有助于癌細胞溶解細胞基質而發生轉移。

    Hautmann等[5]研究了12例正常膀胱組織,結果透明質酸染色- 的占66%,+的占34%;透明質酸酶染色- 的占83%,+的占17%。而在71例膀胱腫瘤的患者當中Ⅰ級透明質酸染色的+占50%,++占50%;透明質酸酶染色中+占37%;++占37%;+++占26% , Ⅱ級與Ⅲ級的腫瘤中HA染色++與++++占94% ,透明質酸酶染色的占79%。

    Lokeshwar等[6]以酶聯免疫吸附法測定膀胱癌患者尿液中的透明質酸含量,結果透明質酸含量高于100μg/L敏感性為92%,特異性93%,對低分化膀胱癌敏感性高。透明質酸酶分解透明質酸,與膀胱癌的浸潤性有關。Pham等[7]檢測139份膀胱癌尿液標本,膀胱癌尿液標本的透明質酸酶比正常人升高5~8倍,敏感性為100%,特異性為89%,對高分化膀胱癌敏感性高。上述兩者結合應用可提高敏感性和特異性,是判斷膀胱腫瘤浸潤、轉移的有用的指標。

    又有研究顯示,不管腫瘤分化如何,膀胱癌患者尿中透明質酸可升高4~7 倍,然而透明質酸酶卻僅在高分化腫瘤中出現升高(在G2/G3 腫瘤中升高4~7倍),二者的敏感度和特異度從86%到92%不等[7] 。

    3  存活素(Survivin)

    存活素(Survivin)主要分布于胚胎及分化未成熟的組織, 在成人體內除胸腺及胎盤中有微量表達外, 所有分化成熟的組織,包括外周血白細胞、淋巴結、脾、胰、腎、骨骼肌、心、肝、肺、腦組織中均無表達, 這與凋亡抑制蛋白家族在正常人組織中廣泛分布的模式相反, 而在幾乎所有人類腫瘤中則高表達, 且表達具有腫瘤細胞依賴性。

    存活素(Survivin) 是Ambrosini 等[8]于1997 年利用效應細胞蛋白酶受體1 (EPR - 1) cDNA 在人類基因組庫的雜交篩選中分離出來的一種凋亡基因,定位17q25 ,約14. 7kb,含4個外顯子和3個內含子,特異性表達于細胞周期中G2/M 期,與抑制細胞凋亡、細胞周期調控、腫瘤血管形成、腫瘤細胞耐藥等有關,是一個具有潛在價值的腫瘤標志物,與腫瘤的預后也密切相關。

    Shariat 等[9]比較了尿細胞學、NMP22、存活素等幾項膀胱癌診斷指標的敏感度和特異性,結果顯示存活素的各項指標均為優于尿細胞學、NMP22,并且尿中存活素表達的水平越高,腫瘤惡性的程度越高。國內曹貴華等[10]采用巢式RT - PCR 方法檢測56 例BTCC、28 例對照組(其中8例膀胱外泌尿系腫瘤患者、10 例非腫瘤泌尿系疾病患者及10 例健康者) 尿脫落細胞存活素的表達,結果BTCC 組與對照組存活素陽性率比較差異有顯著性(P<0.01) 。尿脫落細胞存活素表達診斷BTCC 的敏感性為91.1 % ,特異性為96.4%。

    多種研究表明survivin能對膀胱癌的早期診斷和癌癥類型進行預測,還能評估不同抗癌治療方法的療效,為今后腫瘤的診治與預防提供十分重要的指導方向。

    4  Ki-67

    Ki-67 是鼠的單克隆抗體,表達于增殖細胞中,用來對抗核抗原。目前認為它參與了DNA 聚合酶復合體。

    有研究結果[11]顯示,Ki-67 在不同膀胱組織中的表達差異有非常顯著性,即膀胱癌細胞> 癌旁組織> 正常膀胱黏膜。Ki-67 指數隨膀胱癌病理分級和臨床分期的增加而增加,且癌組織中Ki67 表達與淋巴轉移及復發有關,差異有顯著性。

    Margulis等[12]在226例膀胱切除的患者中抽取了50例患有惡性淋巴瘤的患者,結果顯示,Ki-67在42.5%的膀胱切除的患者中和54%的轉移性淋巴瘤中有所增加。相比較而言,在良性的膀胱切除的患者中Ki-67要明顯缺乏。Ki-67的表達與患者的病理階段,淋巴血管的侵襲力以及淋巴結的轉移程度有關。在攜有器官限制疾病的亞組人群調查顯示表明(這些人群分為接受新型藥劑治療和傳統藥劑治療),Ki-67既是一個預測疾病再發的標志,又是一個可以估計膀胱癌特異性的獨立指標。

    Ki-67具有標志膀胱移行細胞癌的特性,而且可以在膀胱切除術后對患者的臨床康復進行預測,是一個有待進一步研究和深入取證的腫瘤標記物。

    5  總結

    當前尿細胞學分析和膀胱鏡檢查仍然是膀胱癌診斷和監測的金標準。上述所有的膀胱癌腫瘤標志物的敏感度和特異度均未達到取代尿細胞學分析和膀胱鏡檢查的標準。新的腫瘤標記物還需要進行標準化前瞻性的多中心研究以驗證是否可能(或在某種程度上) 代替膀胱鏡檢[13]。

    但是,膀胱腫瘤標記物的特異性普遍較細胞學差,在其他腫瘤和良性病變時會出現假陽性,另外還需要考慮膀胱炎癥、手術、灌注療法及儀器操作者經驗等對標記物陽性率的影響,因此,膀胱腫瘤標記物還需要在臨床上更廣泛地應用和總結經驗。

    盡管如此,它們仍然很有應用前景。如何恰當應用這些標記物并進一步發現新的標記物,以用于膀胱腫瘤的篩選、診斷和復查,對泌尿外科和檢驗科醫生來說都是一個重大的課題。

【參考文獻】
  1 Erdem E,Dikmen G,Atsu N,et al. Telomerase activity in diagnosis of bladder cancer. Scand Urol Nephrol,2003,37:205-209.

2 Glas AS,Roos D,Deutekom M,et al. Tumor markers in the diagnosis of primary bladder cancer : a systematic review.Urol,2003,169:1975-1982.

3 Eissa S,Swellam M,El - Mosallamy H,et al. Diagnostic value of urinary molecular markers in bladder cancer. Anticancer Res,2003,23 : 4347-4356.

4 Melissourgos N, Kastrinakis NG,Davilas I, et al. Detection of human telomerase reverse transcriptase mRNA in urine of patients with bladder cancer :evaluation of an emerging tumor marker. Urology,2003,62 :362-367.

5 Hautmann SH,Lokeshwar VB,Schroeder GL, et al. Elevated tissue expression of hyaluronic Acid and Hyaluronidase validates the HA-Haaseurine test for bladder cancer, 2001 ,165 (6 Pt 1) : 2068-2074.

6 Lokeshwar VB,Soloway MS,Block NL. Secretion of bladder tumor-derived hyaluronidase activity by invasive bladder tumorcells. Cancer Lett,1998,131 (1):21-27.

7 Pham HT,Block NL,Lokeshwar VB. Tumor derived hyaluronidase : a diagnostic urine marker for highgrade bladder cancer. Cancer Res,1997,57 (4):778-783.

8 Ambrosini G,Adida C. A novel anti - apoptosis gene,survivins,expressed in cancer and lymphoma.NatMed,1997,3:917-921.

9 Shariat SF,Casella R,Khoddami SM,et al.Urine detection of survivin is a sensitive marker for the noninvasive diagnosis of bladder cancer,2004,171:626-630.

10 曹貴華,吳小候.膀胱癌患者尿脫落細胞存活素表達的臨床意義.中華泌尿外科雜志,2004,25:377-379.

11 Sun W,Zhang PL,Herrera GA,et al. p53 protein and Ki267 overexpression in urothelial dysplasia of bladder . Appl Immunohistochemi Mol Morphol,2002,10(4):327-331.

12 Margulis,Shariat,Ashfaq,et al.Ki-67 is an independent predictor of bladder cancer outcome in patients treated with radical cystectomy for organ-confined disease.Clin Cancer Res,2006,12(24):7369-7373.

13 Lotan Y,Roehrborn CG. Sensitivity and specificity of commonly available bladder tumor markers versuscytology : results of a comprehensive literature review and metaanalyses,2003,61(1):109-118.


作者單位:110001 遼寧沈陽,中國醫科大學附屬盛京醫院學生科


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