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骨髓干細胞的臨床應用研究新進展

來源:《中華醫學研究雜志》 作者:曾昭池,黃友華 2008-7-4

摘要: 在20世紀末和21世紀初干細胞的研究取得了突破性進展,主要進展包括兩個方面:一是成功建立了可以分化為人體任何組織類型的成熟細胞的人類胚胎干細胞(embryonic stem cells,ES)系,這是干細胞研究的重大里程碑和生命科學的重大技術突破[1]。二是發現成人各種組織中均有未分化成熟的干細胞分布,這類干細胞的基本功能是......


   在20世紀末和21世紀初干細胞的研究取得了突破性進展,主要進展包括兩個方面:一是成功建立了可以分化為人體任何組織類型的成熟細胞的人類胚胎干細胞(embryonic stem cells,ES)系,這是干細胞研究的重大里程碑和生命科學的重大技術突破[1];二是發現成人各種組織中均有未分化成熟的干細胞分布,這類干細胞的基本功能是在生理條件下更新正常衰老死亡的細胞,維護組織或器官的結構完整和正常功能,而在組織損傷等病理條件下可動員、增殖和分化為成熟的功能細胞,修復損傷[2]。傳統認為,特定組織中的干細胞只能向它所存在組織類型的成熟細胞分化,而這一觀點目前受到挑戰。許多研究結果證明,一種組織中的干細胞不但可以分化為它所在組織類型的成熟細胞,而且在特定的條件下或移植到其他組織中,還可以被誘導分化為其它無關組織類型的成熟細胞,有的還可打破胚層限制,分化為不同胚層的成熟細胞[3,4]。比如骨髓組織中的干細胞不但可分化為各種血液細胞,還可分化為腦神經細胞,腦組織中的干細胞可以分化為神經細胞,移植到受致死量放射線照射的小鼠骨髓組織中,也可以重建造血免疫功能。最近還有人從骨髓、神經等組織獲得具有與ES細胞特性相似的成體干細胞,這類細胞可以在特定條件下分化為三個胚層的多種類型的成熟細胞。成人體內的干細胞雖然數量稀少,但由于其可塑性強,取材容易,可實現自體化治療,避免了ES細胞或異體細胞治療的免疫排斥、倫理和未知病源感染等問題。干細胞的研究進展極大地促進了生命科學研究和生物技術產業的發展,同時也預示著一些目前難以治愈的疾病可能由于干細胞的研究與應用而得到有效治療,因此在最近幾年受到相關研究者和社會各階層的廣泛重視。

    1  干細胞研究技術的新進展

    干細胞是一類未分化的細胞或原始細胞,是具有自我復制能力的多潛能細胞。在一定的條件下,干細胞可以分化成機體內的多種功能細胞,形成任何類型的組織和器官,以實現機體內部建構和自我康復能力。根據細胞的發育階段,干細胞可分為來源于早期胚胎的胚胎干細胞(embryonic stem cell,ESCs)和存在于成人各組織中的成體干細胞(adult stem cell,ASCs)。  人類ESCs可來源于桑椹球細胞、囊胚內細胞團或擬胚體細胞等[5,6],還有發現從流產胎兒生殖脊分離獲得的生殖原基細胞(embryonic germ cell,EGCs)和從畸胎瘤組織分離獲得的多能干細胞也具有與ESCs類似的生物學特性,即具備分化為成人所有組織類型的成熟細胞的潛能[7,8]。1998年,美國科學家從人囊胚內細胞群分離培養胚胎干細胞(embryonic Stem Cells)并建立細胞系,與此同時,美國的另一研究小組從妊娠5~9周的胎兒生殖脊組織中也分離獲得胚胎干細胞樣細胞,此后,科學家從畸胎瘤組織、成人骨髓、胎盤,甚至外周血中均分離獲得胚胎干細胞樣細胞,這些進展為人類認識和利用干細胞前進了一大步[9,10]。當受精卵分裂發育成囊胚時,將內細胞團(inner cell mass)分離出來進行培養,在一定條件下,這些細胞可在體外“無限期”地增殖傳代,同時還保持其全能性,因此被稱為胚胎干細胞。胚胎干細胞在培養條件下,若加入白血病抑制因子LIF(leukaemia inhibi tory factor),則能保持在未分化狀態,若去掉LIF,胚胎干細胞迅速分化,最終產生多種細胞系,如肌肉細胞、血細胞、神經細胞或發育成“胚胎體”。  

    1997年,英國科學家利用核移植技術已發育成熟的體細胞移植到去核卵母細胞中,在體外條件下成功將成體細胞的發育時鐘撥回到最原始狀態,然后啟動其發育和分化機制,再歷經了像天然受精卵發育那樣的胚胎干細胞的發育和分化,胚胎形成和組織器官的發育,最終誕生一個新的生命體,表明成體細胞在合適的條件下可以返老還童,關鍵在于如何創造這種適于細胞返老還童的條件和土壤。依據上述原理,科學家懷疑成人組織細胞的更新與修復可能源于其中存在具有多向分化潛能的干細胞或逆向分化機制,于是對成體干細胞進行了深入研究。1999年,美國科學家Margarel Goodell發現小鼠肌肉組織干細胞可以“橫向分化”(transdifferentiation,轉分化)成血液細胞,這一發現很快被世界各地的科學家證實,并且發現其他組織來源的人成體干細胞同樣具有“橫向分化”的功能[11,12]。現在已證明人的骨髓干細胞可以分化為肝臟細胞、肌肉細胞、神經細胞等。這種橫向分化具有相當的普遍性,也就是說,“橫向分化”可以利用病人自身的健康組織干細胞,誘導分化成為病損組織的功能細胞,從而達到治療各種組織壞損性疾病的目的。這種方法的優點是,既可克服由于異體細胞移植的免疫排斥,又可以克服胚胎細胞來源的不足以及其他社會倫理和法律問題。  

    近幾年的研究證明:成人各種組織中均有干細胞分布,這些細胞的主要特點是具有自我更新和至少分化為一種成熟細胞的能力,它們在基本功能是負責生理性更新正常衰老死亡的組織細胞和參與病理性損傷的修復及再生它們所定居部位的組織細胞。成體干細胞是自我復制還是分化成為功能細胞,主要由干細胞本身的狀態和微環境因素所決定[13]。干細胞本身的狀態包括調節細胞周期的各種周期素(cyclin)和周期素依賴激酶(cyclin dependent kinase)、基因轉錄因子、影響細胞不對稱分裂的細胞質因子。微環境因素包括干細胞與周圍細胞,干細胞與外基質以及干細胞與各種可溶性因子的相互作用。在正常情況下,干細胞能根據所處組織類型分裂產生祖細胞,祖細胞經歷一系列細胞分化和分裂步驟產生復雜的成熟細胞網絡,成體干細胞的分化、發育在維系成體組織器官的正常結構與功能及生命活動方面均發揮重要作用。不同組織來源是干細胞其生物學特性可能有所不同,而同一組織中可能存在處于不同種類、不同分化階段的干細胞[14]。在生理條件下,成體干細胞數量稀少,處于靜止狀態,生存于特定的微環境中,它的增殖與分化受到周圍環境的嚴重調控。雖然我們還沒有完全弄清干細胞發育分化的詳細機制,但已有研究結果提示,從干細胞的角度有可能找到人類生命發生發展的本質和規律,尋找到延年益壽、延緩衰老、組織器官功能重建和各種疾病治療的有效措施。

    2  骨髓干細胞及其可塑性

    在眾多干細胞研究報道中,骨髓干細胞由于其材料來源方便、含量豐富,因此受到人們關注,已在分離純化、擴增培養、誘導分化以及臨床應用方面取得較大進展。骨髓組織中至少存在造血干細胞(hematopoitetic stem cells,HSC)和間充質干細胞(mesenchymal stem cells,MSC)兩種不同類型的干細胞,最近還發現有分化潛能更強的胚胎干細胞樣多潛能成體祖細胞(multipotent adult progenitor cell,MAPCs),可能還存在有其它類型的干細胞[15]。這些表型特征、分化潛能及功能不同的干細胞之間的內在聯系是否來源于骨髓組織中更早期的同一類型干細胞尚不清楚,但有理由相信,它們的可塑性在疾病治療中具有重要意義。例如,造血干細胞是一類典型的能產生祖細胞并具有自我更新能力的細胞,祖細胞又能以一個既定的順序依次分化為各種成熟血細胞,可以用于造血和免疫功能重建。目前已在臨床上用造血干細胞治療血液腫瘤根治、實體瘤輔助治療以及遺傳性疾病、免疫異常癥、難治性感染等多種類型的疾病。  

    綜合骨髓干細胞的研究報道,目前已經在MSC的體內外分化潛能分析和分離純化、表型標志分析、體外擴增、定向誘導等方面取得進展,為臨床應用奠定了一定基礎,部分研究成果已在臨床應用,顯示出良好的應用前景。目前關于MSC的主要進展有:(1)骨髓組織中的干細胞具有異質性,包含造血干細胞、間充質干細胞、血管內皮前體細胞、胚胎干細胞樣細胞等表型和分化傾向或潛能不一的干細胞[15,16]。(2)MSC的多向分化潛能的認識主要從體內實驗獲得,因此認為體內微環境在MSC的分化方向中至關重要,已對體內干細胞的微環境的結構和部分調控機制有所了解,但其啟動和誘導MSCs分化的詳細機制有待進一步研究[17]。(3)體內分化潛能:通過胚胎早期MSC嵌合、不同組織MSC的定位植入器官移植后的回顧性分析等發現,MSC具有多向分化潛能,可以分化為幾乎所有類型的功能細胞[18]。(4)體外分化潛能:通過細胞因子、轉基因修飾、天然物質、化學物質、某些物理因素、模擬體內微環境等誘導因素證實:MSCs可以分化為神經、皮膚、角膜、肌肉、肝、心、骨、軟骨、脂肪、肌腱、肺等18種類型的成熟細胞分化,造血干細胞(HSCs,CD34+細胞)可向血液、神經、肝、腎等功能細胞分化,誘導后的細胞移植到動物模型體內可發揮相應功能[19,20]。(5)MSCs動物模型移植治療:神經損傷(腦損傷、脊髓損傷)、肝損傷、心肌梗死、重癥肌無力、腎損傷、骨創傷、皮膚損傷等50余種疾病的動物模型移植治療,顯示有一定療效[21,22]。(6)MSCs的臨床應用:對惡性血液病、實體腫瘤、免疫異常性疾病、遺傳病、重癥肌無力、腦中風、心肌梗死、腎功能不全、急慢性肝損傷、股骨頭壞死、脊髓損傷、運動神經元病等60多種疾病進行治療,均顯示有治療作用[23~28]。

    3  骨髓干細胞的臨床應用前景展望

    目前關于MSCs的研究,已在其體外分離、純化、擴增、定向誘導分化技術及相應的分子調控機制等方面取得一定進展。MSCs的可塑性已在體內外實驗中獲得許多證據,部分研究成果甚至已在臨床治療中發揮一定作用,顯示出良好的應用前景。但是,要真正在臨床推廣應用MSCs治療技術,還需要進行深入研究MSCs分化的條件及調控機制,不斷完善分離純化、擴增和誘導分化的技術方法,建立適合臨床應用的標準化技術方案和進行療效分析、安全性評價。例如,明確治療用的MSCs細胞的來源、數量、誘導分化技術、臨床適應證及治療途徑、臨床療效評價標準等。

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作者單位:421002 湖南衡陽,解放軍第169醫院骨科


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