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骨髓干細胞移植治療心肌梗死對交感神經重構的影響

來源:《中華醫學研究雜志》 作者:崔本龍 2008-7-4

摘要: 心肌梗死(myocardial infarction ,MI)已成為當今世界威脅人類健康的重大疾病之一,心肌缺血及心肌梗死后,心肌細胞壞死、凋亡造成心肌數目減少,心室重構促使心力衰竭發生。在急性心肌梗死幸存的人群中,50%以上仍死于致命的室性心律失常[1]。心肌梗死后存在著交感神經重構(remodeling)現象,表現為交感神經......



   心肌梗死(myocardial infarction ,MI)已成為當今世界威脅人類健康的重大疾病之一,心肌缺血及心肌梗死后,心肌細胞壞死、凋亡造成心肌數目減少,心室重構促使心力衰竭發生。在急性心肌梗死幸存的人群中,50%以上仍死于致命的室性心律失常[1]。心肌梗死后存在著交感神經重構(remodeling)現象,表現為交感神經再生(nerve regeneration)和過度再生(hyperinnervation)。交感神經的過度再生與心梗慢性期室性心律失常和猝死的發生關系密切。通過骨髓干細胞心肌移植術(transplantation),可增加有功能的心肌細胞數目,已在動物實驗、臨床應用中取得一定的成果。但骨髓干細胞心肌移植治療對交感神經重構的影響的研究較少,筆者就此方面的研究現狀展開綜述。

    1  心臟神經分布的特點

    心臟受交感神經及迷走神經雙重支配,交感神經來自頸部及胸部交感神經節,節后纖維在心臟附近形成心臟神經叢,然后分布于整個心房,并跨過房室溝后分布在心室肌表面的心外膜層,并和冠狀動脈伴行穿過心室壁支配心內膜[2] 。而支配心臟的迷走神經節前纖維下行至心臟與心內神經節細胞發生突觸聯系,節后纖維再支配竇房結、心房肌、房室交界、房室束及其分支。心室交感神經的分布要多于迷走神經的分布。心臟交感神經在心臟上的分布差異,同時也表現出明顯的功能不對稱性,刺激右側交感神經,興奮竇房結使心率加快,并降低了室性心律失常的易感性;刺激左側交感神經使血壓上升、心室收縮加強,同時使室顫閾值降低[3, 4]。

    2  心肌梗死后交感神經重構的影響因子

    心肌梗死時神經發生損傷,造成周圍心肌去神經支配(denervation),急性心肌梗死后存在神經修復反應,表現為神經鞘細胞和軸突再生或過度再生。Hatikainen等[5]用123I-間碘芐胍(123I-metaiodobenzyl guanidine,MIBG)、123I-對苯基十五烷酸(123I-paraphenylpentadecanoic acid,pPPA)、99m锝-甲氧基異丁基異腈(Tc-99m sestamibi,MIBI)作標記,對13例年齡在35~65歲之間首次心梗存活患者心梗后第3個月和第12 個月分別進行單光子發射斷層(single photon emission computed tomography,SPECT)心肌顯像,結果發現3~12個月梗死區內無交感神經再支配,而梗死區周圍發生了交感神經的再生。但也有研究報道心肌梗死后神經再生有差異。Cao等[6] 發現MI后心肌梗死區及其周圍神經纖維迅速消失,4天出現再生,3個月內神經再生最明顯。心肌梗死后交感神經再生可能與梗死周圍區組織水腫、缺氧、代謝活動增強及心肌局部或循環中增加的促進神經修復和再生的神經生長因子(nerve growth factor,NGF)、神經角質細胞分泌細胞粘合素(enascin,TN)、神經元細胞表達生長相關蛋白-43(growth associated protein-43,GAP-43)增多有關。

    2.1  神經生長因子(NGF)  NGF是機體重要的神經營養因子之一,它能促進中樞及外周神經系統的發育與分化,維持神經系統的正常功能,加快神經系統損傷后的修復。Zhou[7] 利用RT-PCR方法對MI后3.5h,3天,1周和1個月梗死區及非梗死區NGF mRNA分析后發現急性心肌梗死后梗死區及非梗死的左心室游離壁均存在NGF及NGF的mRNA水平增加,但是梗死區比左心室游離壁表達多且早。開始NGF在NGF mRNA水平未上抬之前就出現高度集中,考慮此時NGF是從心臟受損傷細胞釋放所致而非立即合成的。MI后3天到1個月左側星狀神經節NGF水平均增加,而左側星狀神經節未檢出NGF的mRNA明顯增加,此時交感神經節高水平表達NGF可能是由于軸漿逆轉運的結果,從而誘發神經再生重構。Abe等[8]用冠脈輸入外源性的NGF在主要的心肌缺血再灌注期保護心臟交感神經缺血性神經頓抑,用NGF抗體阻斷外源性NGF后出現相反的結果。Oh[9]等發現心肌梗死周圍區選擇性上調NGF、胰島素樣生長因子、白細胞抑制因子、轉化生長因子-β3、IL-1α,而遠隔區低于周圍區,心肌梗死周圍區和遠隔區均有交感神經生長,而在外層橫斷環更密集。以上均說明神經生長因子在MI后神經重構的重要因素之一。Zhou[10]進一步研究發現心臟中神經生長因子受體主要是低親和力受體p75NTR,并且推測該受體在心臟交感神經生長中起到一個重要的作用,且p75NTR可能是控制MI后神經再生重構的新靶點。

    2.2  細胞粘合素(TN)  TN是一種細胞外基質蛋白,是重要生物活性蛋白質分子,包括眾多不同的TN蛋白成員(如TN-X,TN-C,TN-R等)。TN源于神經膠質細胞,與神經系統的發生、發育和再生具有密切關系。研究[11]發現在正常心臟及MI后心室心肌中TN和心臟交感神經均并存,并且指出TN-X不僅在正常心臟神經中表達,且在患者MI后交感神經重構中存在。Pak[12]在MI模型上將間質干細胞移植到梗死區,發現試驗組神經異常增生較對照組明顯,且TN-C及TN-R表達也增多,推測TN的作用可能是使細胞外基質適當的重構從而有利于神經生長。

    2.3  生長相關蛋白-43(GAP-43)  GAP-43是一種神經元特異性蛋白,由神經元胞體合成,廣泛存在于中樞神經系統神經元向內外生長的軸突中,在成熟的神經元中不表達或低表達,它的存在標志著神經生長。Swissa[13]用狗作為MI模型動物,發現左側星狀神經節的閾下刺激有利于神經生長,并伴隨著GAP-43的升高;Zhou[7]發現MI后心肌GAP-43表達和NGF在時間及空間上有明顯的相關性,且左側星狀神經節GAP-43水平在MI后3天到1個月均增加,但左側星狀神經節未檢出GAP-43的mRNA明顯增加。得出結論: MI后局部NGF立即釋放,隨之在梗死灶周圍出現NGF、GAP-43上調,NGF和GAP-43被轉移至左側星狀神經節,從而引起非梗死的左心室游離壁和梗死區的神經生長,并且提出MI后及時地控制NGF、GAP-43表達可能有利于控制MI后神經再生重構。

    3  干細胞向神經細胞分化的研究

    干細胞是一類未分化的具有自我更新能力的多潛能細胞,在一定條件下可以分化成為機體內多種類型的組織和器官,以實現機體內部建構和自我修復。根據細胞的發育階段,干細胞可分為胚胎干細胞和成體干細胞(adult stem cel1),后者可根據來源的不同分為神經干細胞、血液干細胞、骨髓間充質干細胞( mesenchym stem cell,MSC)等。其中,MSC以取材方便、易于體外培養擴增、不易引起免疫排斥反應、不存在倫理學爭議、有可能修復損傷的神經組織等優點越來越受到人們的關注。

    3.1  MSC向神經細胞分化的體外研究  中胚層來源的MSC向外胚層來源的神經元分化的研究目前處于起步階段。有人把這種跨胚層分化稱為轉分化(transdifferentiation),然而對轉分化獲得的細胞是否就是神經元還存在爭議。Woodbury等[14]用β-巰基乙醇(β-mercaptoethanol,BME)或二甲基亞砜(dimethylsulfoxide,DMSO)/丁羥茴香醚(butylated hydroxyanisole,BHA)等體外誘導成年大鼠和人骨髓MSC分化發現,MSC呈現為神經元形態,同時表達神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)、神經元核抗原(neuronal nuclear antigen,NeuN)和神經微絲-M(neurofilament-M,NFM)等神經細胞標志物。此后,這一誘導方法被廣泛用于BMSC向神經元分化的體外研究。最近long等[15]用新的細胞因子組合誘導骨髓MSC向神經細胞分化,即在加入B27、雙丁酰環腺苷酸(dibutyryl cyclic AMP,dbcAMP)、異丁基甲基黃嘌呤(isobutylmethylxanthine,IBMX)、FGF-8、腦源性神經營養因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)、人表皮生長因子(human epidermal growth factor,hEGF)和堿性FGF(basic FGF,bFGF)的NEUROBASAL培養基中誘導6天,66%的細胞具有典型的神經細胞樹突形態,免疫組化和逆轉錄聚合酶鏈反應證實部分細胞表達早期的神經標記物,如巢蛋白(nidogen)和β微管蛋白Ⅲ,也有細胞表達成熟神經細胞的標記物,如NF、NeuN、Tau、膠質纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)。但是,這些研究多停留在誘導后MSC具有神經元形態特征和表達神經細胞標記物水平上,而缺乏具有神經細胞生理學特性的證據。隨著研究的深入, Kohyama等[16]在5-氮胞苷誘導骨髓MSC后用全細胞膜片鉗技術發現,細胞靜息膜電位逐漸下降,第14天為-20mV,第28天為-50mV,作為陽性對照的神經元內也觀察到相似的變化,且記錄到電壓依賴性K+電流,鉀通道表達和形態變化隨著神經元特異性標記物表達而增加。此外,這些分化的細胞還具有神經原對乙酰膽堿的特征性反應,即快速可逆性Ca2+內流增加。由此,這一研究提供了骨髓干細胞可分化為神經元的證據。

    3.2  干細胞移植對心臟交感神經的影響  近來許多學者進行了大量的干細胞移植對心臟功能影響的研究, 多數認為干細胞移植可以改善心功能, 但是研究其對交感神經功能影響的較少。 有人研究指出骨髓干細胞心肌內植入可以增加心肌梗死局部交感神經密度, 并且可以改善心功能。 Pak[12]等把MSC和新鮮的骨髓細胞(MSC組)輸注到梗死區2個月后發現, 在MSC組GAP-43陽性神經較單純骨髓細胞組(BM組)、 單純心梗組(MI組)、 對照組多(P<0.0001), TH染色顯示心房中的神經密度在MSC組高于MI組(P<0.01)、 對照組(P<0.0001)。 在心肌梗死遠隔區TH陽性的神經多于梗死邊緣區(P<0.05)。 光密度顏色分析(Optical intensity and color analyses)顯示TN-R、TN-C在MSC組、 BM組表達多于MI組和對照組。 提示可能MSC與BM注入心肌梗死區后促使心肌粘蛋白高表達, 增加了心房、 心室心肌神經的萌出,增加了心房交感神經過度支配。 Lin等[17]將從冠脈結扎心梗后成年兔脛骨分離培養的骨髓單核細胞, 注射到心梗后2周兔心梗周圍區后發現, 與對照組比較,左心室射血分數(47%)、 +dp/dtmax(67%)、 -dp/dtmax(55%)均高于對照組。 注射骨髓單核細胞2個月后, GAP-43陽性和TH陽性的神經密度明顯高于對照組。 然而心肌梗死周圍區神經密度雖然低于遠隔區, 但之間無明顯統計學意義。 心肌梗死后骨髓干細胞移植改善心功能, 增加心臟交感神經密度, 也增加心肌局部的神經異質性(heterogeneity)[12], 可能易致心律失常的發生。

    4  交感神經萌出與心律失常

    交感神經萌生(sprouting)及其異質性是心臟心律失常的原因[18, 19]。 外源性和內源性的NGF雖可促進心肌神經生長,但也增加犬心梗模型室性心律失常和猝死的發生率[6]。Luisi等[20]展示了豬心室頓抑心肌中交感神經功能與其空間異質性的關系。不均一的交感神經再生會增加猝死的發生率[21]。這些研究顯示增加神經營養因子表達及異質性神經再生可能導致心梗后猝死危險性增加。Pak[12]等發現MSC植入與無MSC移植比較交感神經萌生的密度更高,異質性更明顯。盡管心肌梗死病人心律失常可能起因于心肌缺血及瘢痕形成造成傳導阻滯,但心肌神經過度增生致異質性增強更能引起致死性的心律失常。當交感神經激活時引發明顯的電生理性質變化,比如心肌細胞的自動節律性、觸發活動、不應期和傳導速度[22, 23]。心肌神經異質性過度增強可能擴大其電生理特性的不均一性而易誘發室性心律失常;因此,MSC移植增加神經萌生及其異質性增強可能會增加心梗病人或實驗動物心律失常的發生率和心力衰竭發生。

    5  結語

    干細胞具有發展成神經細胞的趨勢。心肌梗死后干細胞移植可以改善心功能,同時刺激心肌神經萌生,但又有可能增加心律失常發生。干細胞植入后刺激心肌神經萌生的機制仍不明確,干細胞植入后是否有神經細胞形成再遷移至心肌梗死遠隔區,另外是否有可能是干細胞分化成過表達神經營養因子和其他生長因子的細胞,轉而刺激神經萌生還需探討。因此,進一步深入研究干細胞移植對心肌交感神經的影響機制,對改善心肌梗死后心功能變化和心律失常發生具有重要意義。

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作者單位:300162 天津,武警醫學院研究生隊


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