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非酒精性脂肪肝的治療進展

來源:《中華醫學研究雜志》 作者:高平蕊 2008-7-4

摘要: 【關鍵詞】 非酒精性 脂肪肝 非酒精性脂肪肝是一種常見的臨床病理綜合征,可以發生于各個年齡組,其患病率為14%~30%[1]。本病與胰島素抵抗有關,常伴有肥胖、糖尿病及高脂血癥,是導致肝臟相關性疾病患病率和死亡率升高的重要原因,引起人們的廣泛關注。 1 胰島素增敏劑 胰島素抵抗可使外周脂肪組織分解并以游離......


【關鍵詞】  非酒精性 脂肪肝


     非酒精性脂肪肝是一種常見的臨床病理綜合征,可以發生于各個年齡組,其患病率為14%~30%[1]。本病與胰島素抵抗有關,常伴有肥胖、糖尿病及高脂血癥,是導致肝臟相關性疾病患病率和死亡率升高的重要原因,引起人們的廣泛關注。

    1  胰島素增敏劑

    胰島素抵抗可使外周脂肪組織分解并以游離脂肪酸的形式進入肝臟、促進肝臟合成甘油三酯,在脂肪沉積于肝臟過程中發揮重要作用,與NAFLD密切相關,是發生非壞死性炎癥的標志。對于伴有肥胖及糖尿病的NAFLD患者,其與肝纖維化進展有關[2]。因此,增加胰島素敏感性對于治療NAFLD有效。動物實驗表明二甲雙胍通過下調腫瘤壞死因子α和脂類轉錄因子而減輕肝臟脂肪變性。1~1.5g/d口服4~6個月可以降低ALT水平[3,4]。有研究觀察了55例患者口服二甲雙胍2g/d,17例進行了穿刺活檢,結果表明脂肪變性、炎癥及纖維化程度均有改善[5]。但是,一項長期研究發現,口服二甲雙胍2g/d,12個月后,1/3患者肝臟脂肪變性改善,20%患者炎癥改善,10%患者纖維化程度減輕,而ALT水平變化差異無顯著性[6]。因此,對于二甲雙胍治療NAFLD的效果尚需進一步研究。

    噻唑烷二酮類藥物結合于過氧化物酶體增殖因子活化受體,增加胰島素的敏感性并促使脂肪組織重新分布。動物實驗發現,其可以抑制肝臟星狀細胞激活,減輕肝纖維化[7]。值得注意的是,此類藥物本身可以引起ALT升高。過氧化物酶體增殖因子活化γ受體激動劑(羅格列酮、曲格列酮和匹格列酮等)和α受體激動劑(氯貝特等)可以改善胰島素敏感性,上調肝臟游離脂肪酸的氧化,減輕肝臟脂肪變性,具有良好應用前景。過氧化物酶體增殖因子活化γ受體和α受體雙重激動劑muraglitazar, tesaglitazar 為NAFLD的治療提供了新的選擇。

    2  抗氧化劑

    脂質過氧化和氧化應激在NAFLD發病過程中發揮重要作用[8],維生素E是一種強抗氧化劑,具有保護肝細胞、抗脂質過氧化及抑制單核巨噬細胞過度表達炎癥因子的作用。一項隨機雙盲對照實驗發現,口服維生素E(1000IU/d)和維生素C(1000mg/d)6個月后,可以改善程度并減輕纖維化,伴有糖尿病者這種改善更加明顯。但炎癥積分改善不明顯。但是對照組ALT明顯下降(P=0.007),而維生素組治療前后ALT變化無明顯差異[9]。另外研究發現維生素E可能增加死亡和心力衰竭的危險,因此,在有確切研究證據證明其益處之前,不建議使用維生素E治療NAFLD [10]。

    3  肝細胞保護劑

    己酮可可堿是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑,具有拮抗炎癥細胞因子的作用,可以抑制腫瘤壞死因子α,提高重癥酒精性肝炎的短期生存率。NAFLD患者口服己酮可可堿1200~1600 mg/d,12個月后ALT由(138±76)U/L降至(84±64 )U/L(P=0.002),AST由(102±62)U/L降至(58±37)U/L(P= 0.003)[11]。

    血管緊張素II可以促進動物模型的胰島素抵抗及肝纖維化。血管緊張素II受體拮抗劑可以改善胰島素抵抗和組織中鐵沉積。洛沙坦目前在臨床上主要用于治療高血壓,研究發現[12],同時患有高血壓的NAFLD患者口服氯沙坦50mg/d,2年后谷氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、谷氨酰轉肽酶和肝纖維化標志物透明質酸、Ⅲ型前膠原肽、Ⅵ型膠原均明顯降低,與發生肝纖維化密切相關的轉化生長因子β也明顯降低。盡管血紅蛋白和血清鐵無明顯變化,血清鐵蛋白明顯降低。活檢發現壞死性炎癥和肝纖維化均有好轉,并且未發現副作用。

    熊去氧膽酸是一種親水性膽汁酸,具有抗炎、免疫調節及抗凋亡作用,被廣泛用于治療慢性淤膽性疾病。有研究結果表明對于治療NAFLD有效,但Lindor KD等發現,107例完成實驗的NAFLD患者口服熊去氧膽酸13~15mg/(kg·d),共2年后,治療組肝臟轉氨酶和脂肪變性程度、炎癥壞死及纖維化程度比治療前有明顯改善,但對照組脂肪變性、炎癥壞死及纖維化程度同樣有改善,兩組相比均無明顯差異[13]。因此熊去氧膽酸對于NAFLD的療效需要進一步觀察。

    4  降血脂藥

    高甘油三酯和低高密度脂蛋白提示存在胰島素抵抗,在NAFLD 患者中亦常見,因此人們開始考慮使用降血脂藥物治療NAFLD。但是活動性肝臟疾病患者或無法解釋的轉氨酶升高時禁用他汀類藥物,影響了此類藥物的應用。幸運的是,最近有研究表明,轉氨酶升高的患者服用標準劑量的他汀類藥物發生嚴重肝臟毒性的危險性不會增加,相反可以降低NAFLD患者轉氨酶水平,減輕肝組織的炎癥反應。吉非羅齊具有類似作用,而非諾貝特的效果不明顯[14,15]。

    5  結語

    在西方國家NAFLD是一種常見病,在我國隨著經濟水平的迅速發展,肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血癥的發病率逐年增加,NAFLD也會逐漸成為常見病。深入研究其發病機制和自然病程,有助于我們篩選高危患者,研發更加強有力的治療藥物。脂聯素是由脂肪組織分泌的一種激素,具有增加胰島素敏感性和保護肝臟功能的作用,因此,有可能用于治療NAFLD患者的肝臟損傷或脂肪變性。補充脂聯素可以減輕非酒精性脂肪肝動物模型的脂肪變性并降低轉氨酶水平,但目前尚缺乏人體實驗研究[16]。相信隨著對NAFLD發病機制認識的深入,將會有更加安全、更加有效的藥物出現。

【參考文獻】
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3 Lin HZ, Yang SQ, Chuckaree C, et al. Metformin reverses fatty liver disease in obese, leptin-deficient mice. Nat Med,2000,6:998-1003.

4 Schwimmer JB, Middleton MS, Deutsch R, et al. A phase 2 clinical trial of metformin as a treatment for non-diabetic paediatric non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther,2005,21:871-879.

5 Bugianesi E , Gentilcore E, Manini R, et al. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol,2005,100:1082-1090.

6 Nair S , Diehl AM, Wiseman M, et al. Metformin in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial. Aliment Pharmacol Ther,2004,20:23-28.

7 Kawaguchi K , Sakaida I, Tsuchiya M, et al. Pioglitazone prevents hepatic steatosis, fibrosis, and enzyme-altered lesions in rat liver cirrhosis induced by a choline-deficient L-amino acid-defined diet. Biochem Biophys Res Commun,2004,315:187-195.

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9 Harrison SA, Torgerson S, Hayashi P, et al. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol,2003,98:2485-2490.

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11 Adams LA, Zein CO, Angulo P, et al. A pilot trial of pentoxifylline in nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol,2004,99:2365-2368.

12 Yokohama S , Yoneda M, Haneda M, et al. Therapeutic efficacy of an angiotensin II receptor antagonist in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology,2004,40:1222-1225.

13 Lindor KD, Kowdley KV, Heathcote EJ, et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial. Hepatology,2004,39:770-778.

14 Chalasani N . Statins and hepatotoxicity: focus on patients with fatty liver. Hepatology,2005,41:690-695.

15 Rallidis LS, Drakoulis CK, Parasi AS. Pravastatin in patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study. Atherosclerosis,2004,174:193-196.

16 Xu A, Wang Y, Keshaw H, et al. The fat-derived hormone adiponectin alleviates alcoholic and nonalcoholic fatty liver diseases in mice. J Clin Invest,2003,112:91-100.


作者單位:054000 河北邢臺,邢臺醫學高等專科學校


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