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趨化因子及其受體在系統性紅斑狼瘡發病中的研究新進展

來源:《中華醫學研究雜志》 作者:程慧玲,黨連民 2008-7-4

摘要: 【關鍵詞】 趨化因子 系統性紅斑狼瘡 趨化因子(chemokine)是一類一級結構相似,主要對白細胞具有化學趨化作用等多種生物學效應的小分子蛋白,在機體的防御和炎癥反應等方面起著重要的調節作用。近年來,隨著生物信息學和基礎信息的發展,人們發現了許多新的趨化因子及其受體,特別是趨化因子受體被發現充當HIV感染......


【關鍵詞】  趨化因子 系統性紅斑狼瘡


    趨化因子(chemokine)是一類一級結構相似,主要對白細胞具有化學趨化作用等多種生物學效應的小分子蛋白,在機體的防御和炎癥反應等方面起著重要的調節作用。近年來,隨著生物信息學和基礎信息的發展,人們發現了許多新的趨化因子及其受體,特別是趨化因子受體被發現充當HIV感染的協同受體后[1] ,趨化因子領域已經引起人們的廣泛關注。到目前為止,已發現約50種人趨化因子[2],其有如下生物學活性: (1)對各種細胞的趨化活性;(2)激活免疫活性細胞并參與炎癥的免疫調節;(3)抗細菌和抵御變應原等功能;(4)造血細胞調控;(5)參與細胞生長、代謝和凋亡;(6)參與血管的修復和再生;(7)在腫瘤免疫及其轉移中發揮重要作用[3]本文著重對趨化因子及其受體在系統性紅斑狼瘡(SLE)發生發展中的作用進行綜述。

    系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種以自身抗體產生和免疫復合物形成為特點的自身免疫性疾病,自身抗體和免疫復合物(immune complexes,ICs)的沉積可引起多器官的炎癥和損傷,組織損傷和功能失調主要通過免疫復合物的沉積和多種活性介質的直接作用而產生。涉及多種炎性介質和細胞間復雜的相互作用。其中趨化因子對特異白細胞的趨化和功能活化是啟動與自身免疫反應有關的病變的關鍵步驟之一。

    1  趨化因子及其受體的結構和功能

    1.1  趨化因子  自身免疫病的發生和慢性過程的維持依賴很多不同的機制,對外來抗原的正常免疫反應及宿主的自身免疫反應的病變基礎是對白細胞的誘導募集和功能活化。這種誘導特定的白細胞的遷移和活化,參與炎癥反應的一類細胞因子即趨化因子。同其他細胞因子的區別是趨化因子是細胞因子家庭中惟一的能與G蛋白耦聯受體超家族結合的成員。

    目前,隨著分子生物學技術的發展和大規模人基因組測序和EST(express sequence tag,EST)數據庫的建立[4],趨化因子的結構和功能及基因定位都已確定。它們都具有重要的結構特征,氨基酸的同源性為20%~70%,是一類非常豐富的系統。所有趨化因子具有相似的一級結構,一般在N末端都含有4個保守的半胱氨酸殘基,此區域是受體活動的重要區域。N末端修飾的趨化因子影響趨化因子受體的活性。據N末端半胱氨酸殘基的相對位置,分為4個家庭。其中兩個與SLE有關的趨化因子家族包括CC類趨化因子和CXC類趨化因子。(1)CC類趨化因子(β趨化因子),N末端2個Cys之間無任何氨基酸。CC趨化因子主要作用于單核巨噬細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞及NK細胞,誘導它們的遷移和功能活化。目前的研究表明,CC類趨化因子與多種炎性疾病,如慢性炎癥、自身免疫性疾病、HIV感染等相關聯。(2)CXC類趨化因子(α趨化因子),N末端Cys中的第一個與第二個之間含有任意一個氨基酸。此類趨化因子主要對中性粒細胞具有強大的趨化和功能活化作用,也作用于淋巴細胞。另外的趨化因子家族還包括只有2個Cys殘基的C類趨化因子和CX3C類趨化因子、病毒基因編碼的趨化因子等。如RANTES可以和CCR1 CCR3 CCR5結合[5]。

    1.2  趨化因子受體  趨化因子介導白細胞的遷移是通過與靶細胞上各自的受體的有規律的相互作用完成的。不同的白細胞對趨化因子的反應不同取決于這些細胞表面趨化因子受體的表達。目前已明確有20多種趨化因子受體。他們屬七次跨膜轉運G蛋白耦聯受體超家族,主要表達于骨髓來源的各白細胞亞群,同時也表達于上皮細胞、血管內皮細胞、神經細胞等類型的細胞上。主要包括CC類趨化因子受體和CXC類趨化因子受體。一種趨化因子受體可以與幾種趨化因子結合,一種趨化因子也可以和不同的趨化因子受體結合。這表明趨化因子除趨化白細胞外,還具有很多其他生物學活性。例如細胞表面特定的受體的表達影響著這些細胞對人類免疫缺陷病毒HIV-1感染的易感性和遷移方式。有些受體如CCR2、CCR3、CCR5、CXCR4,尤其CCR5是HIV1感染人體不可缺少的主要協同受體。而CC趨化因子RANTES、MIP-1α和MIP-1β可以阻斷CD4+細胞介導的HIV-1的感染。進一步的深入研究,趨化因子受體有可能成為某些白細胞亞群的表面標志物和某些疾病治療的靶點。

    2  趨化因子及其受體在疾病中的表達

    2.1  趨化因子  各種自身免疫性炎性疾病通常是最初的對特定自身抗原的強免疫反應。組織損傷的病變基礎是趨化因子介導的白細胞的誘出和功能活化。幾乎任何改變細胞穩定的因素的刺激,如前炎性細胞因子IL-1和TNF-α、IFN-γ、細菌產物脂多糖、病毒感染等都能誘導趨化因子的分泌,然后趨化因子募集特定的白細胞達到炎癥區域,執行各自的功能,這種作用在防御微生物感染和創傷修復等是非常有用的。然而,趨化因子的高水平的持續的不適當的表達,也會使募集的白細胞大量增加形成破壞性的損傷。另外,白細胞介導的損傷又使趨化因子高水平表達或使其他類型的趨化因子表達增加,產生更廣泛的組織損傷,這樣使白細胞對機體的保護作用被破壞而引起疾病。大量研究表明SLE患者腎組織中MCP-1、IP-10、IL-8、MIP-1α、RANTES等表達增加[6]。

    2.2  趨化因子受體  事實上,無論機體正常與否,趨化因子受體都會表達于某些細胞的表面,也即白細胞表面抗原,只是表達的量上有所不同。它們屬七次跨膜轉運G蛋白耦聯受體超家族,主要表達于骨髓來源的各白細胞亞群,同時也表達于上皮細胞、血管內皮細胞、神經細胞等類型的細胞上。

    3  趨化因子及其受體在SLE中的作用

    SLE是一種全身性的自身免疫病,通常是多器官受累。其中狼瘡性腎炎(LN) 是SLE病人較常見的最嚴重的并發癥和死亡的主要原因之一。

    3.1  浸潤于狼瘡性腎炎病人腎組織中的細胞  狼瘡性腎炎病人腎功能失調主要是由于腎小球損傷引起的,白細胞的浸潤是這種炎性疾病的一種表現。在狼瘡腎炎病人的腎小球中浸潤的細胞主要是巨噬細胞,T淋巴細胞很少,而在組織間隙主要是T淋巴細胞,其次是巨噬細胞。這表明這些細胞在狼瘡腎炎的發生和發展中起著重要的作用。

    3.2  趨化因子及其受體在組織損傷中的作用  很多自身免疫病都以淋巴細胞和單核巨噬細胞浸潤為主,隨著趨化因子對特異白細胞的募集和在組織中更進一步的聚集和活化形成破壞性的損傷。雖然受損組織中浸潤的細胞成分主要依賴于疾病的活動情況,但主要與這些細胞所表達的趨化因子受體和組織內產生的趨化因子的種類有關。

    3.3  腎組織中趨化因子的來源及其對白細胞的遷移、趨化作用  不同的腎實質細胞和浸潤于腎組織的細胞都可以產生趨化因子。腎實質細胞如腎小管上皮細胞、腎小球系膜細胞、腎小球上皮細胞在IL-1、TNF-α、IFN-γ等作用下可產生MCP-1、MIP-2、RANTES、IP-10、IL-8等趨化因子。外周血白細胞向腎組織的遷移是在趨化因子作用下,白細胞與血管內皮細胞之間的協調作用的結果。腎組織在前炎性介質等的作用下,腎實質細胞產生的趨化因子吸引血循環中特異白細胞沿著趨化因子濃度梯度向腎組織遷移,刺激血管內皮細胞表達黏附因子,使白細胞易與血管內皮黏附,并使血管內皮的通透性增加,促使白細胞外滲于腎組織間隙。

    3.4  趨化因子及其受體在SLE狼瘡性腎炎腎組織損傷中的作用  單核細胞和T淋巴細胞浸潤于腎組織介導腎組織損傷。炎癥中單核細胞和T淋巴細胞聚集于腎小球及組織間隙,活化的單核巨噬細胞可產生IL-1、TNF-α等細胞因子,這些產物刺激腎實質細胞如腎小管上皮細胞、腎小球系膜細胞、腎小球上皮細胞等產生促進腎組織損傷的活性物質,包括趨化因子、巨噬細胞集落刺激因子、細胞因子等。進一步擴大了腎組織的炎癥反應和損傷。受損的腎實質細胞持續釋放趨化因子形成一個濃度梯度,與趨化因子受體特異的結合、解離,形成一個反復的動態過程,以吸引特異的白細胞沿著趨化因子濃度梯度向腎組織單向遷移,造成更嚴重的損傷。表現為腎小球腎炎、腎小管萎縮、組織間隙纖維化。嚴重的發展為腎功能衰竭。

    3.4.1  MCP-Ⅰ的作用  趨化因子MCP-1的受體有CCR2、CCR4、CCR8等,它由腎小管上皮細胞、腎小球系膜細胞等產生。對單核巨噬細胞具有強大的趨化和活化作用,對活化的CD4+T細胞也具有相似的作用。并促進SLE病人T細胞的活化。在小鼠(對狼瘡易感小鼠[7]MRL/FAS1pr鼠和MZB×MZW鼠)實驗性腎小球腎炎、人狼瘡腎炎的腎組織中MCP-1增加。MCP-1能介導腎小管和腎小球的損傷。在前炎性細胞因子IL-1、TNF-α、γ-IFN等和循環性IgG免疫復合物作用下,腎小球系膜細胞及腎小管上皮細胞可以產生MCP-1,趨化單核細胞遷移進入腎組織,使腎組織中巨噬細胞增加。單核巨噬細胞經MCP-1作用活化后,分泌溶酶體酶、細胞因子,并產生超氧陰離子等造成腎組織局部損傷。超氧陰離子能促進腎實質細胞MCP-1 mRNA表達。在MCP-1和其惟一的受體CCR2基因敲小鼠的狼瘡腎炎模型中,MCP-1缺乏小鼠對單核細胞的趨化作用減弱,單核細胞向腎組織的遷移降低,對腎小管具有保護作用,但并不能阻止腎小球的損傷,從側面說明了MCP-1在狼瘡腎炎中的作用。應用MCP-1抗體在上述模型中對腎小球和腎小管都具有保護作用。Noris等[8]對活動性狼瘡性腎炎患者的血清及尿中MCP-1 水平進行了檢測,發現活動性狼瘡性腎炎患者尿MCP-1水平顯著高于非活動期患者和健康對照者.而且,非狼瘡性腎小球腎炎患者尿中MCP-1水平與健康對照者相比差異無顯著性.另外,多項研究表明,SLE患者血清中MCP-1濃度高于正常健康人,而且其濃度隨疾病活動性進展而增加,隨疾病恢復而降低。這些結果均提示檢測SLE患者血清及尿液中MCP-1水平可以反映SLE的活動性。 動物模型研究中,Zoja等[9]從mRNA的表達水平闡明了小鼠狼瘡腎炎中腎臟MCP-1mRNA的表達水平隨著腎炎的進展而顯著增加,而且與單核細胞的浸潤程度呈正相關。Hase[10]等發現活動期SLE患者外周血CD4+T細胞上CCR4表達高于健康對照和非活動期患者,而且其與疾病活動指數記分呈顯著正相關,皮質類固醇治療后CCR4、血清中抗ds-DNA和疾病活動指數記分均明顯下降。另外,他們還發現活動期SLE患者血清中IL-10水平有所增加,且與CCR4表達顯著相關。這些均TH2免疫應答在SLE患者活動期有重要作用,且CCR4表達與SLE患者的病程有相關性。

    3.4.2  RANTES的作用  趨化因子RANTES的受體有CCR1、CCR3、CCR5等,它由腎小管上皮細胞和腎小球系膜細胞產生。幾乎與MCP-1一樣對單核細胞具有強大的趨化活性,但作用不如MCP-1強。也能作用于T淋巴細胞,并介導這些細胞的活化。RANTES能促進遷移的白細胞與腎小球基質成分的黏附、聚集并促進自身免疫性腎損傷。在狼瘡腎炎易感鼠MRL/FAS1pr中,腎損傷發生之前腎組織中RANTES表達即增加[10]。除作用于單核巨噬細胞外,RANTES還可以促進不同的T細胞亞群在腎組織中浸潤,輔助并促進腎組織的損傷。應用RANTES的受體阻斷劑能顯著抑制淋巴細胞的浸潤。梁鳴等[11]報道在狼瘡性腎組織中 RANTES在腎小球及腎小管均呈高水平表達,與腎小球細胞數、狼瘡活動指數腎間質損害程度及24h尿蛋白定量呈正相關,與Cor呈負相關;王建有[12]報道,RANTES在SLE患者與健康對照組間、SLE活動與非活動間均無明顯差異。出現這種不同結論原因,可能是所研究樣本發病特點不同,累及器官不同,存在不同的Th1/Th2紊亂。

    3.4.3  MIP-1的作用  趨化因子MIP-1的受體有CCR1、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8等,它由腎組織中活化的巨噬細胞和腎小管上皮細胞產生,經羥基磷酸灰石層析可將MIP-1分為MIP-1α和MIP-1β。MIP-1α較MIP-1β有更強的趨化和活化單核細胞作用,但不如MCP-1作用強。MIP-1也作用于T淋巴細胞。MIP-1α主要作用于CD8+T細胞,而MIP-1β主要作用于CD4+T細胞。在細胞免疫反應和體液免疫反應造成的損傷中起著重要的作用。

    3.4.4  IP-10的作用  趨化因子IP-10屬CXC趨化因子家族,它的受體為CXCR3。在IFN-γ的作用下,腎小球系膜細胞可產生IP-10。Narumi S[13]等報道在SLE病人血中IP-10明顯增加,并與抗DNA抗體呈正相關。IP-10與SLE疾病的活動情況有關,可能在SLE的發病中起著重要的作用。IP-10主要作用于Th1類細胞,在Th1類細胞介導的細胞免疫腎損傷中起著重要的作用。

    4  展望與設想

    研究趨化因子及其受體在SLE中的作用,已經成為研究SLE發病機理的重要途徑。由于趨化因子間的相互影響及趨化因子的作用受控于受體的表達,受到其受體在不同免疫細胞、淋巴細胞亞群上及不同組織上的不同水平的表達調節。所以,同時研究多個趨化因子及其受體在不同免疫細胞上的表達與SLE發病的關系,才能更好理解趨化因子在SLE發病中的作用。隨著對趨化因子及其受體的深入研究可能還會有更多的趨化因子和受體被發現。他們對免疫細胞的作用和在疾病中的病理生理學作用也會被揭示。

    由于趨化因子與其受體之間并非一一對應的關系,這其中存在著紛繁復雜的網絡狀系統,使得更清晰的闡明趨化因子及其受體的精確的生理及病理生理作用成為難點,阻斷一種趨化因子及其受體很難達到阻斷炎癥的發生發展。Mantovani[14]提出趨化因子系統的“縝密性(robustness)”使人們對趨化因子之間的調節有了進一步的認識,但離趨化因子用于疾病的治療還相差甚遠。多項動物學試驗均表明阻斷某一種或幾種趨化因子及受體的確能夠對疾病的緩解有很大的作用,隨著對多種趨化因子及受體以及他們的關系研究的進一步深入,不久的將來,趨化因子及其受體可能成為疾病治療的靶點。目前,趨化因子阻斷劑、受體拮抗劑和受體抗體作為治療的分子正在研究中,并取得了令人注目的進展,CCR2受體拮抗劑(spiropiperidines)是特異和強大的MCP-1與CCR2結合的抑制劑[15]。針對趨化因子的和受體拮抗劑的深入研究有望對SLE、腫瘤、艾滋病、各種炎癥疾病等進行治療。所以深入細致研究趨化因子及其受體在不同免疫細胞上表達的變化與SLE發病的關系,對控制和治療SLE具有深遠的意義,從而達到治療狼瘡的目的。

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作者單位:250014 山東濟南,山東省千佛山醫院檢驗


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