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自身抗體與狼瘡活動性相關的臨床研究

來源:《中華醫學研究雜志》 作者:張 琛 2008-7-4
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摘要: 【摘要】30%),對SLE活動的判斷很有價值。5g/L)及dsDNA抗體升高,應對病情活動加以判斷,當補體C3、C4均低而dsDNA抗體升高時對診斷SLE活動價值最大。64例活動期患者ANCA陽性率略高于非活動期患者,檢測SLE患者的ANCA可能有助于判斷該疾病的活動性。抗磷脂抗體對病情活動監測有意義,聯合測定對于SLE的早期診斷、監測、治......


【摘要】  目的 探討自身抗體中抗dsDNA抗體,ANCA,抗磷脂抗體及補體C3 、C4與系統性紅斑狼瘡(SLE)患者狼瘡活動相關的臨床研究。方法 回顧性分析88例符合美國ARA標準(1982)的SLE病人的臨床情況,并對抗dsDNA抗體,補體,ANCA,抗磷脂抗體等指標與SLE活動的關系進行了探討與分析。結果 C3下降較C4下降對診斷SLE活動更具價值,dsDNA抗體升高(尤其是>30%),對SLE活動的判斷很有價值。C3下降(尤其是<0.5g/L)及dsDNA抗體升高,應對病情活動加以判斷,當補體C3、C4均低而dsDNA抗體升高時對診斷SLE活動價值最大。64例活動期患者ANCA陽性率略高于非活動期患者,檢測SLE患者的ANCA可能有助于判斷該疾病的活動性。抗磷脂抗體對病情活動監測有意義,聯合測定對于SLE的早期診斷、監測、治療更有意義。結論 血清中自身抗體:ds-DNA抗體、ANCA、抗磷脂抗體及補體與系統性紅斑狼瘡病情活動性高度相關。

【關鍵詞】  紅斑狼瘡;抗dsDNA抗體;補體;抗中性粒細胞胞漿抗體;抗磷脂抗體

    Clinical study of relation of auto-antibody and the activity of lupus erythematosus

    ZHANG Chen.First Heavy Hospital,Qiqihaer,Heilongjiang 161042,China

    【Abstract】 Objective To study the relativity between the level of complement、anti - dsDNA、ANCA、anti-phospholipid antibody and systemic lupus erythematosus activity.Methods We analysed 88 patients with systemic lupus erythematosus(SLE) and discussed the relation between the level of anti-dsDNA,complement,ANCA, anti-phospholipid antibody and disease activity.Results Lower serum level of C3 was more valuable than that of C4 in SLE activety. Higher serum level of anti-dsDNA (>30%) was valuable in SLE activity. Lower level of C3 and higher level of anti-dsDNA were used as a predictor of disease activity.Lower level of complement (C3、C4)and higher level of anti-dsDNA was the most valuable to activity in SLE.The 64 SLE patients with ANCA had relatively higher than the non-activity SLE patients,detecting ANCA in the SLE patients may help to judge the activity of this disease.Anti-phospholipid antibody has value in monitoring disease development .The combined detecting contributed to early diagnosis of SLE,monitoring disease development and the therapeutic effect.Conclusion The level of complement,anti-dsDNA,ANCA,anti-phospholipid antibody were associated with systemic lupus erythematosus activity.

    【Key words】 lupus erythematosus; anti-ds DNA antibody; complement;antinutrophil cytoplasmic antibody;anti-phospholipid antibody

    系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種可累及全身各個臟器和組織的自身免疫性疾病。對狼瘡患者免疫系統改變的研究對于SLE的診斷及療效判定具有很重要的作用。目前作為狼瘡活動性判定的免疫學指標有多種,臨床醫師通常也參考特異性較高的檢查結果來評估狼瘡是否活動。而SLE的病情輕重緩急變化很大,及時根據不同情況制定個體化的治療方案也是臨床工作中一直追求所要達到的。因此,將部分免疫學指標與狼瘡活動情況相關性作以分析,取得其有效的臨床指導意義,以幫助我們風濕科醫師及早作出確切的診斷,于SLE活動早期積極有效合理地治療,從而延長患者的生命,提高生活質量,達到長期緩解的目的。現將抗dsDNA,補體,ANCA,抗磷脂抗體與狼瘡活動性相關作以如下研究。

    1 資料與方法

    1.1 診斷標準 系統性紅斑狼瘡(SLE)患者均符合美國風濕病協會1982年修訂SLE分類診斷標準[1]。

    1.2 來源與選擇 于1998~2005年間于本院就診,有完整病歷記錄,檢查資料齊全的88例患者,女86例,男2例,年齡12~56歲,平均年齡(31.32±12.27)歲,病程0.5~84個月。

    1.3 方法

    1.3.1 收集整理每例病人的臨床及實驗室資料 根據SLEDAI[2]進行評分,即判斷SLE活動的最具代表性24種癥狀或表現予以相應的評分:(1)癲癇;(2)精神病變;(3)器質性腦綜合征;(4)腦血管意外;(5)視覺障礙;(6)顱神經病變;(7)狼瘡性頭痛;(8)血管炎表現。以上均為8分。(9)關節炎;(10)肌炎;(11)管型尿;(12)血尿;(13)蛋白尿;(14)膿尿。以上均為4分。(15)皮疹;(16)脫發;(17)黏膜潰瘍;(18)胸膜炎;(19)心包炎;(20)低補體血癥;(21)抗雙鏈DNA效價升高。以上均為2分。(22)發熱;(23)血小板減少;(24)白細胞減少。以上均為1分。將患者10天內出現的各陽性體征癥狀或表現的評分相加,總分即為該患者的SLEDAI。評分范圍從0~105分。一般認為,總分≤9分多為非活動期,>9分為活動期,≥20分為顯著活動期。本文將SLEDAI總分≤9分確定為非活動組,>9分為活動組,≥20分為顯著活動組。

    1.3.2 檢驗方法 (1)抗dsDAN抗體采用Farr[3]氏法測定;(2)補體C3、C4采用單擴散法測定[4];(3)ANCA采用間接免疫熒光法(HF)法測定;(4)抗磷脂抗體采用ELISA法[5]測定。

    1.4 統計學處理 采用t檢驗、χ2檢驗進行統計學處理,P<0.05差異有顯著性。

    2 結果

    88例病例根據病歷提供綜合情況評出SLDEAI分值,分為不同組別。在部分數據進行分析時,將活動組(>9分)與顯著活動組(>20分)合并統計。

    2.1 臨床表現 癥狀及體征:88例中腎臟損害55例,占63%;皮損48例,占68.4%;關節炎39例,占44.7%;造血系統受累60例,占68.4%;漿膜受累22例,占25%。各臨床特征見表1。本組中消化道受累有口腔潰瘍17例,上消化道大出血5例,頑固性腹瀉2例。腎臟損害中,腎病綜合征42例,慢性腎炎綜合征6例,急性腎炎綜合征9例,并合腎功能不全4例。

    2.2 不同分值組dsDNA的均值及分布 見表2。同表2可見:(1)dsDNA抗體的升高和SLE活動呈平行相關;(2)與非活動組相比,活動組(>9分)均值及陽性者所占比例均增高,且均具有統計學顯著意義;(3)顯著活動組均值及陽性者比例升高,均值的升高無統計學顯著意義,而陽性比例的升高則差異有顯著性;(4)當dsDNA結合率>30%時,顯著活動血與非活動血相比差異有非常顯著性(P<0.01)。

    2.3 不同活動組補體的均值和分布 見表3。由表3可見:(1)C3的均值與非活動組相比,活動組下降明顯(P>0.05),而顯著活動組下降十分明顯(P<0.01);(2)C4的均值隨活動度的增加而變化不大,與不活動組相比,活動組和顯著活動組變化均不明顯(P>0.05);(3)隨活動度的增加,補體下降者所占比例逐漸上升:各組C3下降者所占比例分別達到42.9%、63.3%、83.9%,與非活動組相比,活動組增加不明顯(P>0.05),而顯著活動組增加十分顯著(P<0.01);(4)各組C4下降者占比例分別為42.9%、46.7%、51.6%,與非活動組相比,活動組、顯著活動組比例增加均不顯著(P>0.05);(5)當C3<0.5g/L時,更為提示SLE 活動,比C3<0.8g/L 時顯著升高(P<0.01)。表1 88例SLE患者臨床表現注:△P>0.05,*P<0.05,#P<0.01表3 SLEDIA 不同分值組 C3、C4的均值及分布注:△P>0.05,*P<0.05,#P<0.012.4 補體和dsDNA抗體不同變化時與SLE活動的關系 見表4。由表4可見:(1)C3下降時多伴C4下降(31/88);C3低而C4正常只為9/88。C4低而C3正常34/88。(2)dsDNA抗體升高時多伴有至少一項補體下降,單獨dsDNA抗體升高只3例(3/88)其中2例為不活動;(3)補體下降而dsDNA不高時有48例(48/88)。C3下降與dsDNA升高呈負相關,r=-0.6982(P<0.01)

    2.5 于SLEDAI不同分值時ANCA呈陽性及陽性率的情況 見表5。由表5可知:(1)通過χ2檢查3個組別ANCA陽性率差異有顯著性;(2)通過各組之間的χ2檢驗可知,與非活動組相比,活動組及顯著活動組與之差異均有顯著性(P<0.05),而活動組和顯著活動組之間(P>0.05)統計學上差異無顯著性。表4 dsDNA抗體和補體不同變化與SLE活動關系表5 SLEDAI不同分值組ANCA陽性例數及陽性率

    2.6 SLEDAI不同分值組抗磷脂抗體呈陽性例數[6]及陽性率的情況 見表6。由表6可知:(1)于3個不同分值組其抗磷脂抗體陽性率差異有顯著性;(2)通過對各組之間的χ2檢驗可知,與非活動組相比,活動組與之差異并無顯著性;而顯著活動組之間則與其差異有顯著性;活動組與顯著活動組之間差異亦有顯著性。表6 SLEDAI不同分值組抗磷脂抗體陽性例數

    3 討論

    長期以來對系統性紅斑狼瘡患者免疫系統改變的研究對于SLE的診斷及治療具有重要的作用。近年來人們逐步認識到監測狼瘡患者血清免疫學檢查指標對診斷狼瘡活動性及療效判定的重要作用[7],而本研究旨在探討狼瘡患者不同活動情況時dsDNA、補體、ANCA、抗磷脂抗體的變化情況,通過對病例的回顧性分析[8~12],總結出上述檢測指標與狼瘡活動程度的相關性及對于狼瘡活動早期的指導診斷,活動程度的判定,臨床表現中的意義。

    在判斷SLE活動的血清學指標中,一般認為低補體血癥和高dsDNA抗體是較為特異的。Swaak[13]等學者多次論述了抗dsDNA抗體與SLE疾病活動有良好的相關性,且往往抗體的高滴度對SLE的特異性超過90%,因此對診斷有用,而血清中抗dsDNA抗體的升高提示疾病復發,尤其于活動早期該檢測有明顯升高。

    通過于88例患者的dsDNA的檢查,在活動組即有顯著升高,顯著活動組的患者升高更為明顯,即dsDNA抗體升高(尤其是>30%)時,對SLE活動的判斷很有意義,這與Swaak等對dsDNA在狼瘡活動時的升高狀況分析十分相近。

    對補體與狼瘡活動性相關性的研究近年來往往同DNA抗體的升高相關聯。C3及C4可于SLE活動期同時下降,SLE大多數病例血清補體含量降低與病情惡化程度相關[14]。如補體含量恢復正常,則機體處于相對穩定狀態。

    通過對88例的病例分析結果來看,C3下降較C4下降對判斷SLE活動更有價值,且C4于狼瘡各活動組別中下降并不明顯,這主要系由于SLE本身引起的損傷是由免疫復合物介導[15],激活補體[16]導致的。當補體無論是通過傳統途徑或是旁路途徑逐漸降解后,含量也會自然減少,C3與C4免疫學[17]中提示于降解過程中擔任的角色不同,所以其在血清中的下降程度不同,但當血中補體含量減少時,說明機體正處于被損傷階段[18],也就是SLE活動期。

    本文的分析結果還表明當C3下降(尤其是<0.5g/L)及dsDNA抗體升高,應警惕病情活動。當抗體升高時,補體正常的情況很少,且幾乎都處于非活動期,多數時候都伴有補體至少一項下降[19],這與我們已知的免疫復合物激活并固定補體相符[20]。但是不少患者補體低而dsDNA抗體多正常,這可能因為大量的抗體沉積于組織中,致使血中濃度不高,而實際上組織的損傷已十分嚴重。當補體兩項均下降時,多發生于顯著活動期且與dsDNA抗體升高同時存在[21],這樣對病情活動的特異性最高的發病機理相,對判斷SLE的活動價值最高。

    Egner[22]等的研究提示ANCA作為胞漿抗體,其對原發性小血管的診斷中具有一定的診斷價值,但SLE的病理特征之一就是原發性小血管炎,在其患者的外周血中可不同程度的檢測到ANCA,且主要是P-ANCA,當作為狼瘡活動的標志物dsDNA升高,同時ANA的陽性率90%時,幾乎均能檢測到ANCA。

    本文選取的88例患者均于病程中檢測ANCA,通過統計學結果表明,基本與Egner等的研究相符。于非活動期的患者ANCA陽性率未有增高,但一旦進入活動期后ANCA陽性率升高顯著,且于整個活動過程中無明顯差別。同時我們還觀察到ANCA陽性的患者于病歷中多有皮膚損傷,雷諾現象,這也說明了ANCA本身的血管炎特異性抗體的本質。

    對于抗磷脂抗體,作為抗磷脂抗體綜合征的診斷依據之一,也可作為SLE等自身免疫疾病的輔助診斷指標。在SLE患者中有報道說抗磷脂抗體的陽性率為42.4%,尤其在合并有血栓,血小板減少,狼瘡腎炎晚期患者中,其陽性率更高。Lisa[23]等的試驗結果中表明抗磷脂抗體陽性的SLE患者,血小板減少,網狀青斑,血管栓塞出現率均很高。

    本文中所記述的88例患者的檢驗結果表明處于非活動期及活動期的患者其抗磷脂抗體的陽性率升高并不明顯,而處于顯著活動期的患者其抗磷脂抗體的陽性率明顯升高[24,25],與非活動期和活動期的患者差異有顯著性,同時我們觀察到抗磷脂抗體陽性多發生于已有明顯血小板減少狼瘡腎炎并腎功不全、神經系統病變、血栓形成的患者。這與國外報道的情況基本相符[26~29]。所以,抗磷脂抗體的檢驗陽性率在SLE的診斷及癥狀出現預測中可資借鑒。

    因此,監測血清中dsDNA,C3、C4及ANCA,抗磷脂抗體的水平,陽性表現,可能有助于了解狼瘡活動程度的變化情況,診斷狼瘡活動的程度。同時結合臨床表現,其他血清學檢查及各項輔助檢查,有助于臨床醫生及時準確地對系統性紅斑狼瘡的活動作出早期診斷,從而給予早期積極合理有效地治療,延長患者的生命,達到長期緩解目的[30,31]。4 結論

    (1)血清中dsDNA抗體,C3、C4, ANCA及抗磷脂抗體與系統性紅斑狼瘡患者的疾病活動度(SLEDAI)臨床癥狀密切相關。①dsDNA抗體升高(尤其是>30%),對SLE活動的判斷很有價值;C3下降較C4下降對診斷SLE活動更具價值; C3下降(尤其是<0.5g/L)及dsDNA抗體升高,應對病情活動加以判斷;當補體C3、C4均低而dsDNA抗體升高時對診斷SLE活動價值最大。②處于活動期的患者ANCA陽性率明顯高于非活動期患者,所以檢測SLE患者的ANCA可能有助于判斷該疾病的活動性。③抗磷脂抗體在SLE顯著活動期升高顯著,所以抗磷脂抗體可能對病情活動監測有意義。(2)動態監測血清中dsDNA抗體,C3,ANCA及抗磷脂抗體可能有助于預測狼瘡活動的開始,了解狼瘡活動程度的變化。(3)通過對dsDNA抗體,C3,ANCA及抗磷脂抗體等的監測結合臨床表現及其他血清學檢查,其他輔助檢查,可以應用于系統性紅斑狼瘡患者狼瘡活動的早期診斷,從而有助于臨床醫師給予患者早期積極合理有效的治療,達到長期緩解的目的。

    (致謝 詩曰:師之精髓,桃之烈烈;衷心感謝碩士導師哈爾濱醫科大學第二附屬醫院風濕科趙陰環教授給予筆者的悉心指導與關懷,感謝風濕科主任趙育松教授對筆者的鼓勵與幫助。)

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作者單位:161042 黑龍江齊齊哈爾,齊齊哈爾市一重醫院


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