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我國天然抗腫瘤活性成分的研究進展

來源:《中華醫學研究雜志》 作者:馮文茹 2008-7-4

摘要: 【摘要】 尋找具有抗腫瘤活性的天然成分是藥學工作者研究的熱點及新藥研究開發的重要領域。本文綜述了1年來我國藥學工作者們所發現的新的具有抗腫瘤活性的天然化合物,就化學結構而言它們包括蛋白質(肽)、多糖、生物堿、黃酮等生物成分。 【關鍵詞】 天然產物 化學成分 抗癌活性 研究 進展 抗腫瘤藥......


【摘要】  尋找具有抗腫瘤活性的天然成分是藥學工作者研究的熱點及新藥研究開發的重要領域。本文綜述了1年來我國藥學工作者們所發現的新的具有抗腫瘤活性的天然化合物,就化學結構而言它們包括蛋白質(肽)、多糖、生物堿、黃酮等生物成分。從來源分析,它們來自中草藥(植物)、海洋生物以及微生物等。

【關鍵詞】  天然產物 化學成分 抗癌活性 研究 進展

    抗腫瘤藥物的探索一直是新藥研究開發的熱點之一。從中草藥及天然產物中尋找具有抗腫瘤活性的化學成分是新藥研發的重要思路和手段。隨著科學技術的不斷進步和我國經濟實力的增強,科研經費投入的增加,該領域的工作成績取得了長足的進步,新發現的具有抗腫瘤活性的天然“藥物”不斷出現。按照化學結構區分它們可以包括生物堿、黃酮、蛋白質(肽)、多糖等。按照來源區分它們可以來自陸地、海洋,來自植物、動物等。本文將對我國近1年來新發現的具有抗腫瘤生物活性的天然化合物的研究工作進展做一綜述。

    1  來自中草藥及植物的活性成分

    從全球來看,尋找“天然藥物”最大的資源還是植物。在我國由于中草藥所具有的獨特的優勢,所以每年從中草藥及植物中分離得到的具有抗腫瘤活性的成分最多。半夏[Pinellia ternata(Thunb.)Breit.]、桑寄生[Loranthus parasiticus (L.)Merr.]、槐角(Sophora japonica L.)、香加皮(Periploca sepium Bge.)等均為中草藥。近來的研究從中發現了(新的)具有抗腫瘤活性的化學成分。

    用凝膠柱層析分離半夏(鮮藥材)純化的粗總蛋白得到三個蛋白組分,體外實驗證實這三種蛋白組分均具有抗腫瘤活性。其中,氯化鈉洗脫部分的濃度為0.025~0.1mg/ml時對人肝癌細胞Bel-7402的生長抑制率為27.79%~47.88%[1]。用Sephadex G100分子篩對桑寄生蛋白成分進行初步分離,首先得到大分子組分a和小分子組分b,進一步用CM-Sepharose Fast Flow對大分子組分分離,得到4個部分的純化蛋白,其中蛋白組分Ⅱ(分子量為31000~33000左右,包括兩個蛋白或亞基)對Bel-7402細胞體外生長有抑制作用,其IC50為6mg/ml[2]。另外,采用硫酸銨分級沉淀和酸化的Sepharose-4B親和層析分離得到了桑寄生凝集素,體外試驗顯示該凝集素對Bel-7402細胞和人胃癌細胞MGC-823均有細胞毒作用,其IC50分別為24.2μg/ml和20.9μg/ml[3]。在對中藥槐角化學成分研究中分離得到了9個異黃酮類化合物,其中化合物genistein有明確的抗腫瘤活性,其濃度為10μg/ml時對人肺腺癌細胞A549和胃腺癌細胞BGC-823的生長抑制率分別為35.63%和39.72%[4]。在對中藥香加皮的研究中發現,從該藥材的干燥的根皮中分離得到的杠柳苷元(periplogenin)具有抗腫瘤活性,其濃度為40μg/ml時對人乳腺癌細胞MCF-7的生長抑制率為88.3%[5]。

    重樓(Rhizoma Paridis)是具有腫瘤治療作用的一味中藥,經常參與中藥抗腫瘤方劑的配伍。其來源包括七葉一枝花Paris polyphylla Smith.var.chinensis (Franch.) Hara和云南重樓Paris polyphylla Smith.var.yunnanensis (Franch.) Hand.-Mazz。在近期一項研究中,從云南重樓醋酸乙酯及正丁醇提取物(具有明確的抗腫瘤活性)中分離得到了8個化合物,包括聚炔類化合物和甾體皂苷類化合物,它們均具有程度不等的抗腫瘤活性。其中聚炔類化合物falcarindiol濃度為30μg/ml時對人宮頸癌細胞Hela的生長抑制率為43.3%;化合物Ⅲ偏諾皂苷元-3-O-α-阿拉伯糖(1→4)-[α-L-吡喃鼠李糖(1→2)]-β-D吡喃葡萄糖苷,化合物Ⅳ薯蕷皂苷元-α-L-吡喃鼠李糖(1→2)-β-D吡喃葡萄糖苷和化合物Ⅷ薯蕷皂苷dioscin濃度為30μg/ml時,對Hela細胞的生長抑制率分別為94.7%、82.6%和82.6%[6]。在一項對重樓同屬植物南重樓Paris vietnamensis的研究中分離得到了10個皂苷類化合物。其中化合物Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ具有細胞毒活性,并以化合物Ⅳ 25(R)薯蕷皂苷元-3-O-氧-α-L-阿拉伯呋喃糖基(1→4)[α-L-鼠李吡喃糖基(1→2)]-β-D-葡吡喃糖苷活性最強,其濃度為0.1μg/ml時對人肝癌細胞HepG2和人胃癌細胞SGC-7901的生長抑制率分別為54.17%和62.88%[7]。蘭科植物石仙桃Pholidota chinensis Lindl.常與中藥材石斛相混,近來在一項對其同屬植物云南石仙桃Pholidota yunnanesisi Rolfe.的研究中分離得到了4種9,10-二氫菲類化合物均顯示出對腫瘤細胞有殺傷活性,其中化合物Ⅰ和Ⅳ活性較強,它們對HepG2細胞的IC50分別為25.49μmol/L和29.13μmol/L,同時發現他們能夠將細胞阻滯于G2/M期并誘導其凋亡[8]。衛矛科植物南蛇藤Celastrus orbiculatus Thunb.的碩果常作為中藥合歡Albizia julibrissin Durazz的花使用。在對南蛇藤同屬植物粉背南蛇藤Celastrus hypoleucus的研究中分離得到了1個新的三萜化合物,齊墩果-12-烯-3β-6α-二醇,該化合物作用24、48、72h對人結腸癌細胞RKO的IC50分別為19.21μg/ml、12.20μg/ml和8.59μg/ml,同時具有干擾細胞周期和誘導細胞凋亡的作用[9]。

    另外,近期還從娃兒藤Tylophora floribunda Miq.[10]、綠升麻Actaea asiatica Hara.[11]以及Berlandiera lyatra[12]等植物中分離得到了幾種具有細胞毒活性的化合物。在娃兒藤中分離得到的異去羥基娃兒藤寧濃度為1×10-5mol/L時對BGC-823 細胞和人白血病HL-60細胞的生長抑制率均在90%以上。在綠升麻中分離得到的化合物25-脫水升麻醇-3- O-β-D木糖苷和25-酰升麻醇-3-O-β-D木糖苷濃度為30μg/ml時對Hela細胞的生長抑制率分別為74.0%和79.3%。在Berlandiera lyatra中分離得到的3α-環氧短小伯蘭菊素和短小伯蘭菊素對人肺腺癌細胞NCI-H460、神經系統腫瘤細胞SF-268及乳腺癌細胞MCF-7的IC50分別為3.3μmol/L和16.1μmol/L、3.1μmol/L和20.8μmol/L以及2.7μmol/L和15.4μmol/L。

    2  來自海洋生物的活性成分

    海洋藥物是天然藥物中的一個重要的組成部分,豐富多樣的海洋生物是天然藥物創新研究的寶貴資源。海洋生態環境的特殊性(高鹽度、高壓、缺氧、避光等),“練就了”海洋生物獨特的代謝途徑,從而使得大多數海洋生物能夠提供化學結構新穎,生物活性顯著的化合物。因此從海洋生物中尋找活性成分為大家所關注。目前已經從海藻(如螺旋藻)、海洋高等植物(如紅樹林)、海洋腸腔動物(如珊瑚)、海洋軟體動物(如海兔)等找到了許多具有生物活性的化合物,其中不乏具有抗腫瘤活性的化合物。

    文蛤Meretrix meretrix Limaeus系海洋軟體動物,近來一項研究分別從該動物體內提取得到文蛤糖肽MGP0405和文蛤糖肽MGP0501,它們均對腫瘤細胞有殺傷作用。文蛤糖肽MGP0405體外抑瘤試驗顯示,對人肺腺癌細胞SMMC-7721、A549、人胃癌細胞BGC、卵巢癌細胞HO8910、鼻咽癌細胞KB、白血病細胞K562、宮頸癌細胞Hela及小鼠黑色素瘤細胞B16的IC50分別為204μg/ml、178μg/ml、202μg/ml、468μg/ml、132μg/ml、264μg/ml、181μg/ml和178μg/ml;體內試驗顯示,靜脈注射MGP0405 6~62mg/kg,對小鼠腫瘤S180的生長抑制率為41.75%~74.75%,同時能夠增加脾臟與胸腺的重量[13]。文蛤糖肽MGP0501體外抑瘤試驗顯示,對SMMC-7721、A549、HO8910、KB、K562、Hela及B16細胞均有抑制作用,其中對A549、HO8910和K562細胞的IC50分別為20.34、29.13和32.03μg/ml,另外尚發現MGP0501 有較好的溫度穩定性并且pH中性時抑瘤效果最好[14]。在對另外一種海洋軟體動物泥蚶Arcagranosa Linnaeus的研究中分離得到了一種分子量小于6000的多肽組分,該多肽組分體外試驗對A549細胞和Ketr-3人腎癌細胞的增殖有明確的抑制作用,抑制腫瘤細胞的蛋白合成,阻滯A549細胞于G2/M期,阻滯Ketr-3細胞于G0/G1期。該多肽組分體內試驗結果指出,靜脈注射100~400mg/kg,每日1次,連續10天,對小鼠腫瘤S180生長抑制率為29.35%~55.43%;對小鼠腫瘤EAC的生命延長率為40.74%~112.77%[15]。

    海膽屬于棘皮動物,在對光棘球海膽Strongylocentrotus nudus的卵(海膽黃)進行研究時提取分離到了海膽黃多糖(SEP)。SEP腹腔注射給藥,劑量為4~16mg/kg,對小鼠腫瘤S180的生長抑制率為40.7%~46.9%,同時還能增加免疫器官胸腺和脾臟的重量[16]。海綿屬于最低階段的多細胞生物,屬多孔動物門。Stelletta tenuis Lindgren叫做南海細薄星芒海綿,在對它的研究中提取分離到8個異瑪拉巴烷型三萜類化合物,分別為stellettinB、C、D、E、rhabdastrellic acid A、stellettinH、22,23-dihydrostelletinB和geoditin。它們均對A549和SMMC-7721等細胞有殺傷作用,其中stellettinD對A549 的IC50為0.08μg/ml[17]。在另一種海綿,南海海綿Hyrtios erectus脂溶性物質中分離得到了5種化合物,其中化合物Hyrtiosal和12β-Hydroxy-16-scalaren-24,25-olide均具有明確的抗腫瘤活性[18]。

    除了上述海洋生物,海洋的魚類亦是研究對象之一,特別是軟骨魚類。例如在對海洋軟骨魚魟魚的研究中分離得到了魟魚軟骨多糖RCG,該多糖腹腔注射給藥,125~500mg/kg,每周1次,連續3周,對小鼠腫瘤Lewis肺癌的生長抑制率為15.01%~43.36%,且能明顯對抗腫瘤的肺轉移并抑制腫瘤組織中基質金屬蛋白酶9(MMP-9)基因和蛋白的表達[19]。

    3  來自微生物的活性成分

    從微生物中尋找,開發新藥,是藥物研究的重要領域之一。對于尋找具有抗腫瘤活性的化合物的研究而言,研究的微生物主要包括放線菌和真菌(霉菌)。例如在對藥用真菌桑黃Phellinus igniarius (L.ex.Fr.) Quel 的研究中分離得到的多糖成分具有抗腫瘤活性,該多糖灌胃給藥100~400mg/kg, 每日1次,連續8天,對小鼠腫瘤S180的生長抑制率為31.88%~53.13%,同時對動物免疫器官胸腺、脾臟具有增重作用[20]。另外一項在對吸水鏈霉菌Streptomyces hygroscopicus的研究中得到了兩個與除莠霉素A結構相似的化合物,分別為除莠霉素C和雙氫除莠霉素A,進一步研究確證除莠霉素C表現出來強于除莠霉素A的抗腫瘤活性[21]。

    與陸生微生物相比較,無疑海洋微生物在新藥研究開發中的前景可能更具優勢,由于其所處的生態環境使其具備了特異的遺傳和代謝特性,這也就往往能使之產生具有生物活性的新穎化合物和特效藥物的先導化合物。其中那些與海洋生物共附生的微生物為了競爭生存環境而產生抑制競爭對手的次級代謝產物正在成為具有生物活性化合物探求的熱點[22]。例如,黃灰青霉Penicillium auratiogriseum SP-19系與羽毛山海綿共附生的一株真菌,在對其發酵產物進行研究時,分離得到了5種生物堿類化合物,其中化合物1,4-benzodiazepine-2,5-diones和cyclopenin具有抗腫瘤的生物活性,它們的濃度為3μg/ml時對小鼠乳腺癌tsFT210細胞的生長抑制率分別為95.6%和92.7%[23]。Saccharopolyspora SP.nov.系另外一株與羽毛山海綿共附生的放線菌,在它的發酵培養物中分離得到了兩種紅色化合物metacycloprodigiosin和undecylprodigiosin。它們均對tsFT210細胞有殺傷活性。后又在該發酵物中分離得到了7個化合物,其中鄰苯二甲酸二異丁酯亦有細胞毒活性,其濃度為0.18μmol/ml時,對tsFT210細胞即表現出明顯的抑瘤活性[24]。在對海洋放線菌Streptomyces SP.3275.次級代謝產物的研究中分離得到了7個化合物,其中3個化學結構為環(脯-酪)、環(脯-甘)和環(脯-亮)的化合物具有抗腫瘤活性。體外試驗濃度為500μg/ml時,對tsFT210細胞的生長抑制率分別為42.42%、85.09%和43.89%[25]。

    總之,近年來天然藥物的研究與開發有了很大的發展,特別是具有抗腫瘤活性的新穎化合物以及先導化合物正在不斷地發現。我們有理由相信,在不久的將來,我國的藥品市場上將會出現較多的具有我們自己的獨立知識產權的抗腫瘤新藥。

 

【參考文獻】
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12 周光雄.Berlandiera lyatra中具有細胞毒活性的倍半萜內酯.中草藥,2006,37(4):501.

13 張鉑.文蛤糖肽(MGP0405)的抗腫瘤活性及穩定性研究.藥物生物技術,2006,13(1):24.

14 吳杰連.文蛤糖肽(MGP0501)體外抗癌活性研究.藥物生物技術,2006,13(4):260.

15 姚如永.海洋泥蚶多肽抗腫瘤作用的實驗研究.中國藥學雜志,2007,41(11):868.


作者單位:300020 天津,天津市醫藥科學研究所


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