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BRCA1分子生物學特性與乳腺癌的發生發展

來源:《中華醫學研究雜志》 作者:陳歆悅 2008-7-4
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摘要: 【關鍵詞】 乳腺癌 乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一,近年來其發病率有上升趨勢,它的發展主要經歷一系列復雜的細胞和分子遺傳學改變。BRCA1是一個抑癌基因,其結構和功能的異常與乳腺癌的發病密切相關。它在調節細胞周期進程、DNA損傷修復、細胞生長與凋亡及轉錄活化與抑制等多種生物學途徑都起重要作用。但目前有研......


【關鍵詞】  乳腺癌

    乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一,近年來其發病率有上升趨勢,它的發展主要經歷一系列復雜的細胞和分子遺傳學改變。BRCA1是一個抑癌基因,其結構和功能的異常與乳腺癌的發病密切相關。它在調節細胞周期進程、DNA損傷修復、細胞生長與凋亡及轉錄活化與抑制等多種生物學途徑都起重要作用。但目前有研究表明它的異變并不直接導致腫瘤的發生,而是通過造成基因不穩定性,使細胞處于高風險的惡化邊緣。

    1  BRCA1基本構成及其相關功能

    BRCA1基因定位于人體第17號染色體上,具有24個外顯子,編碼一個具有18個氨基酸的蛋白質[1]。氨基末端的環指結構以及羧基末端的兩個BRCT功能區是存在于多種蛋白中的保守功能區。除此之外,未見這與其他蛋白同源。多數與腫瘤相關的點均發生在這兩個保守的功能區內。

    其中的環狀結構是保守的半胱氨酸和組氨酸殘基組成的鋅指結構,它介導蛋白與蛋白和蛋白與DNA之間的相互作用[2]。這個結構還負責BRCA1的同源二聚體及BRCA1與bard1(BRCA1 associated ring finger domain)異源二聚體的形成。在細胞中>75%的BRCA1以bard異源二聚體的形式存在。有實驗證明,在DNA損傷的情況下,該二聚體有泛蛋白E3連接酶的功能,介導RNA聚合酶的大亞單位的降解[3]。

    BRCT功能區由85~95個氨基酸組成, 中心部分是保守的疏水氨基酸。此功能區普遍存在于DNA修復和細胞周期調控相關的蛋白之中。BRCA1中多數與腫瘤相關的突變均可導致BRCT功能缺失,可見此功能區的重要性。BRCT中多個帶負電的殘基jo 顯示其有轉錄調節功能。因為在真核細胞轉錄因子中,這種高度酸性區域通常與轉錄激活相關[4]。

    2  BRCA1異變與遺傳不穩定性

    目前已發現的BRCA1的突變超過500種。通過對BRCA1相關性乳腺癌的研究發現,與不攜帶BRCA1突變的乳腺癌相比,前者常含有更多的非整倍體。HCC1937, 一個從含有BRCA1純合子缺失的乳腺腫瘤衍生出來的細胞鏈中多數細胞都呈現染色體數止異常、PTEN純合子的丟失,以及參與腫瘤發病機制的多個位點的雜合子丟失的情況[5]。BRCA1的缺失不但可以直接導致基因組的異常,還可以造成損傷DNA修復障礙以及中心粒的擴增和所有重要的細胞檢測點的異常,而這些正是BRCA1突變細胞遺傳不穩定性的原因所在。

    2.1  細胞周期中的檢測點與DNA的修復作用  大多數腫瘤都表現出染色體的不穩定性,如染色體結構異常和非整倍體,以及染色體的增加或缺失。DNA損傷修復可以使細胞轉化為正常細胞或進入細胞凋亡過程。DNA損傷修復功能和凋亡受抑制是基因突變和腫瘤形成的原因之一,DNA損傷修復功能缺失在凋亡信號轉導缺失的細胞中,導致大量的損傷細胞存活從而引起腫瘤的發生。DNA損傷修復對維持基因組的完整至關重要[6]。實驗證明,BRCA1與細胞中多種負責DNA損傷修復的蛋白有相互作用,如Rad50、Rad51、PCNA、BRCA2、Mre11、ATM、ATR等。Rad51是與酵母RecA同源的參與真核細胞雙鏈斷裂及同源重組的重要成分。Rad50、Mre11、Nibrin都是在同源重組及非同源重組的末端重接等DNA修復過程中起重要作用的蛋白因子。正常情況下,BRCA1、Rad51、BRCA2等共存于一些散在的核小點中,當DNA受到損傷時,核小點分散,這些蛋白重新匯集到損傷處的DNA復制位點。BRCA1還能與Rad50/Mre11/Nibrin復合物相互作用,共同參與DNA損傷的應急反應[7]。HCC1937細胞中,這種復合物的形成急劇下降,而外源性表達野生型BRCA1蛋白可使復合物的形成恢復正常。BRCA1非特異性結合DNA的發現為BRCA1參與DNA損傷修復提供了有力的證據。當DNA受損傷后,組蛋白,H2A家族成員快速磷酸化,將BRCA1匯集到損傷位點,結合到DNA斷裂處,或與Rad51、BRCA2形成復合物,或與Rad50/Mre11/Nibrin復合物相互作用,對損傷DAN進行修復[8]。而細胞周期準確無誤的運轉對于維持基因組的穩定性非常重要,DNA損傷因子如:紫外線照射、阿霉素、順鉑等都會讓細胞停留在G1/S期,S期以及G2/M期,以給細胞一個修復自身的時間。而那些調定細胞步伐的檢測點可以確保細胞工作在它準備進下一個期之前的完備性[9]。BRCA1在這個過程中起著重要的作用。正常情況下,BRCA1可以與細胞周期素依賴性激本科及細胞周期A、D結合,隨細胞周期的時相性變化,呈現磷酸化和去磷酸化兩種狀態的交換,在G1晚期和S期出現高磷酸化的狀態,在M期后轉為去磷酸化狀態。當DNA損失時,BRCA1作為一種負性調控因子參與細胞周期檢測點的調節。BRCA1有多個磷酸化位點,其作用各不相同。G1/S期,BRCA1以鋅指結構域作為主要作用域,通過轉錄因子E2F的作用和細胞周期蛋白CDKS作用物的磷酸化,抑制細胞進入增殖周期,阻止細胞分裂,誘發細胞凋亡。ATM的靶位點為第1387、1423、1524位絲氨酸輻射突變誘導G2/M檢測點喪失,卻不影響S期檢測點。而第1387位絲氨酸突變后作用則相反。而且,后者不會影響輻射后細胞的存活。BRCA1還可以通過CDK抑制因子p21waf1使細胞周期停滯于S期,通過調控有絲分裂中紡錘體組裝,參與G2/M期檢測點的調節,通過激活Chk1使細胞周期停滯于G2/M期。

    2.2  中心粒的擴增  中心粒的正確復制是保證有絲分裂正常進行的重要因素。它的擴增是在精確的調控下進行的,正常細胞周期只進行一次復制。這一過程的失調可引起中心粒的擴增,染色體不對稱性分離,非整倍體增加,最終導致腫瘤的形成。BRCA1在中心粒的復制中起負性調節作用,其突變的細胞可導致中心粒的擴增。BRCA1與中心體的重要部分γ-微球蛋白之間存在著相互作用。而后者正是負責的有絲分裂紡錘體的形成。Xu等人發現BRCA1的鼠胚胎成纖維細胞9(FEMs)中25%的細胞具有兩個或兩個以上的中心粒。在有絲分裂期,這些中心粒形成多級紡錘體,拉動染色體向不同方向運動,引起染色體不對稱分離及微核形成,證明了BRCA1在調節中心粒復制過程中的重要作用[10]。

    2.3  BRCA1與轉錄調控  BRCA1與轉錄調控隨著對BRCA1功能研究的不斷深入,BRCA1在轉錄調節中的作用越來越受到關注。將BRCA1C-末端(1528-1683aa)與GAL4DNA結合區融合后,可激活GAL4依賴的啟動子的轉錄,證明BRCA1確實具有轉錄激活功能。并且,BRCA1能夠直接或間接與多種轉錄相關因子相互作用,如DNA聚合酶Ⅱ、RNAhelicaseA等。BRCA1雖不能特異性結合DNA,但BRCA1能夠與一些轉錄因子或轉錄調節因子相互作用,調節下游基因的轉錄活性,如p53、c-myc、CtIP·CtBP、STAT1和P300等。基因芯片研究發現,外源性表達BRCA1能增強或抑制某些基因的轉錄,如p21、p27、Gadd45、14-3-3δ、R等。BRCA1C-末端與腫瘤相關的突變既可使C-末端的轉錄調節活性失活,又可廢除C-末端與RNA聚合本科的相互作用,這說明BRCA1的轉錄調節功能在腫瘤發生過程中起重要作用。由于多種與BRCA1相互作用的轉錄因子在DNA損傷應激反應中,是負責細胞周期監控點調節的重要因子,因此BRCA1的轉錄調節功能還介導了其在DNA損傷修復以及細胞周期調控中的作用[11]。

    3  BRCA1相關性乳腺癌的病理學預后

    通過對BRCA1相關乳腺癌的研究發現,與不攜帶BRCA1突變的乳腺癌相比,前者常表現為組織分化差、雌激素受體和孕激素受體陰性率高等特點。還有研究表明,BRCA1相關性乳腺癌中髓樣癌的比高于非BRCA1相關性乳腺癌,且常伴有邊緣清晰和淋巴細胞浸潤等特點。很多研究發現,BRCA1相關性乳腺癌中P53基因的突變率高于對照組。這一現象與BRCA1和P53同時失活而導致乳腺癌發生的實驗室研究發現是一致的。眾所周知,erbB-2陽性的乳腺癌常表現為組織分化差和雌激素受體陰性,這與BRCA1相關性乳腺癌所具備的餓特點吻合。但是,還有研究發現BRCA1相關性乳腺癌中erbB-2陽性率低于非BRCA1相關性乳腺癌。這個結合提示,在BRCA1相關性乳腺中,erbB-2是一個相對獨立的預后指標[12]。至于BRCA1是否能作為一個獨立的預后指標。這仍是個有爭議的問題。根據BRCA1相關性乳腺癌的病理學特點,組織分化性差和ER陰性提示預后差,但髓樣癌和erbB-2陰性又是預后好的指標。這些矛盾使這個問題更加撲朔迷離。

    對BRCA1的突變與乳腺癌的轉移的結果還存在一定的分歧,KAR研究發現BRCA1基因突變者的腋窩淋巴結轉移率高,而Armes,Robinsin和Eisinger小組卻沒有發現上述差異性[13]。我國有報道對乳腺癌的研究發現腋窩淋巴結轉移的乳腺癌BRCA1突變率顯著高于沒有轉移者,淋巴結轉移率越高,BRCA1突變率越高。

    從發現BRCA1至今,人們對它的認識已從單純的抑癌基因擴展為參與多種功能調節、維持基因組穩定的重要因子。在DNA損傷情況下,BRCA1好似一個大的平臺,協調多種損傷修復及細胞周期監控通路,共同維持基因組的穩定性。一旦BRCA1功能失活,無法阻止損傷DNA進入子代細胞,造成遺傳物質不穩定,這種不穩定增加了其他癌基因、抑癌基因突變的可能性,從而導致腫瘤的發生。然而這樣一種在人體多種器官中普遍表達的介導基因組穩定的多功能基因突變,怎么會特定地預示遺傳性乳腺癌的發生呢?有可能遺傳不穩定性增加了其他與乳腺有關的關鍵基因突變的幾率,這些下游基因可能是促使乳腺細胞惡性轉化的直接因素,所以對BRCA1 調節的下游基因的廣泛性研究將對揭開這個謎提供有利幫助。

 

【參考文獻】
  1 Francine Durocher. Spectrum of Mutations in BRC41.BRCA2, CHEK2 and TP53 in Families at High Risk of Breast Caner. JAMA, 2006,295:22-29.

2 Junran Zhang,Simon N. The Role of the BRCA1 Tumor Suppressor in DNA Double-Strand Break Repair. Mol Cancer Res, 2005,3(10):513-519.

3 Antonis C Antoniou, Paula Smith, Jacques Simard, Douglas F Easton. BRCA1 and BRCA2 mutation predictions using the BOADICEA and BRCAPRO models and penetrance estimation in high-risk FrencCanadian families. Breast Cancer Research, 2006,8(1):11-13.

4 胡震, 吳炅, 陸勁松, 等. 中國家族性和早發性乳腺癌BRCA1基因突變的研究. 中華腫瘤雜志,2004,26:124-125.

5 Eitan Friedman, Joanne Kotsopulos, Jan Lubinski, Henry T Lynch, Parviz Ghadirian. Spontaneous and therapeutic abortions and the risk of breastcancer among BRCA1 mutation carriers. Breast Cancer Research, 2006,15(8):1186-1196.

6 王亞平, 李桂梅, 李祥周,等. 乳腺癌BRCA1基因突變及其蛋白表達研究. 腫瘤防治雜志, 2003,10(10):1047-1050.

7 劉敏, 歐陽亮亮, 鮑仕登. BRCA1蛋白參與DNA雙鏈修復應答. 細胞生物學雜志, 2003, 25(4): 214-220.

8 許奕. BRCA1的研究進展. 北京醫學, 2005, 27(1): 50-52.

9 嚴景華, 葉其濃, 黃翠芬. 乳腺癌易感基因BRCA1研究進展. 遺傳, 2004,26(3):367-372.

10 范文紅, 詹啟敏. BRCA1和基因穩定性. 癌癥,2003,22(3):331-335.

11 羅遠瓊. BRCA1基因在細胞增殖、凋亡和DNA損傷修復中的作用. 國外醫學·衛生學分冊,2003,30(6):343-360.

12 Chu-Xia Deng, Cell cycle checkpoint, genetic instability, DNA damage response and cancer evolution. Nucleic Acids research, 2006,(34): 1416-1246.

13 Meha Noruzinia, Isabelle Coupier, Pascal Pujol. Is BRCA1/BRCA2-Related Breast Carcinogenesis Estrogen Dependent. CANCER, 2005,(104):135-137.


作者單位:110032 遼寧沈陽,中國醫科大學


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