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動脈粥樣硬化中血管緊張素Ⅱ對血管平滑肌細胞的作用

來源:《中華醫學研究雜志》 作者:余靜(綜述),劉先哲(審校) 2008-7-4

摘要: 【摘要】 血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)具有生長因子和細胞因子樣特性,在動脈粥樣硬化(AS)的發生與發展過程中發揮了重要作用。本文著重闡述血管緊張素Ⅱ在動脈粥樣硬化斑塊形成過程中促血管平滑肌細胞(VSMCs)遷移、增殖、凋亡、表型轉化以及促其表達與分泌多種促炎細胞因子、生長因子、細胞外基質蛋白的作用。 【......


【摘要】  血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)具有生長因子和細胞因子樣特性,在動脈粥樣硬化(AS)的發生與發展過程中發揮了重要作用。本文著重闡述血管緊張素Ⅱ在動脈粥樣硬化斑塊形成過程中促血管平滑肌細胞(VSMCs)遷移、增殖、凋亡、表型轉化以及促其表達與分泌多種促炎細胞因子、生長因子、細胞外基質蛋白的作用。

【關鍵詞】  血管緊張素Ⅱ; 動脈粥樣硬化; 血管平滑肌細胞

    The effect of angiotensinⅡ to vascular smooth muscle cells in atherosclerosis

    YU Jing ,LIU Xian-zhe. Medical Science College of China Three Gorges University, Yichang 443002 ,China

    【Abstract】  AngiotensinⅡ(AngII)has growth factor and cytokine-like properties . It plays an important role in the developement of atherosclerosis (AS). The effects of promoting migration, proliferation, apoptosis, phenotype translation and promoting the secretion and expression of many kinds of pro-inflammatory cytokines, growth factors and extracellular matrix proteins to vascular smooth muscle cells(VSMCs) in the progress of antherosclerosis are reviewed in this article.

    【Key words】  angiotensinⅡ; atherosclerosis;vascular smooth muscle cell

    動脈粥樣硬化(AS)是由一系列細胞及分子參與的炎癥反應性疾病。血管平滑肌細胞(VSMCs)的活化、遷移與增殖是動脈粥樣硬化病變發展的必要條件[1]。 血管平滑肌細胞是動脈中膜的主要組成成分,在動脈硬化早期,在眾多生長因子和細胞因子作用下,其從血管中膜遷移至內膜,進而發生表型轉化并增殖,其自身也可合成多種細胞因子及生長因子,還可攝取脂質成為肌源性泡沫細胞。當脂質過分充滿細胞時,細胞破裂,脂質在細胞外側沉積,細胞本身死亡,而成為斑塊中的纖維成分。其病理變化伴隨著動脈粥樣硬化的發生與發展。最終使血管內膜增厚,導致管腔狹窄。

    血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAS)中主要的活性肽產物。近年來,大量的研究表明,Ang Ⅱ參與了動脈粥樣硬化的發生、發展[2]。Ang Ⅱ可引起血管收縮,導致高血壓,繼發性引起AS。另外,Ang Ⅱ通過若干細胞內信號傳遞系統的活化,通過內皮損害或炎癥狀態獨立于血壓促進AS的發生。在AS的過程中,Ang Ⅱ有促進VSMCs遷移、增殖和凋亡的作用,并可促進其表達與分泌多種炎癥細胞因子、生長因子和細胞外基質蛋白,進而促進斑塊形成。其在動脈粥樣硬化發生發展過程中起著重要作用。

    1  血管緊張素Ⅱ及其受體的生物學功能

    自從1898年發現腎素后,RAS系統對心血管系統的調節作用已被認識100多年。AngⅡ是RAS的主要活性成分,主要由循環或局部的血管緊張素原或血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)在水解酶作用下水解產生。生成Ang Ⅱ的途徑有兩種:一種是血管緊張素轉化酶(angiotensin converting enzyme, ACE) 途徑;另一種是糜酶(chy2mase)依賴的旁路途徑。前者是生成Ang Ⅱ的經典途徑,主要生成循環的Ang Ⅱ,而后者是局部Ang Ⅱ生成的主要途徑。AngⅡ不僅具有強烈的縮血管、升高動脈血壓的作用,而且通過其受體在影響細胞生長、增殖、凋亡和調節炎癥反應 、組織纖維化、凝血機制等方面起著重要病理生理作用。有證據表明,粥樣硬化的動脈ACE表達增加,局部AngⅡ的生成增多, AngⅡ通過增多氧化自由基,促進黏附分子的表達,誘發炎癥過程,在AS的進展中起重要作用[3]。另外在VSMCs、心肌細胞、成纖維細胞以及多種上皮來源細胞中, AngⅡ還具有促進細胞生長的作用。其促進細胞生長的機制與血小板衍生生長因子(PDGF)、c-myc、胰島素樣生長因子(insulin like growth factor-1,IGF-1)和轉化生長因子等作用有關。

    AngⅡ通過其受體發揮生物學效應,其受體可分為血管緊張素1型受體(AT1R)、血管緊張素2型受體(AT2R)、血管緊張素3型受體(AT3R)和血管緊張素4型受體(AT4R)四種亞型,目前了解較多的是AT1R型和AT2R型, AT1R又進一步分為AT1aR 和AT1bR兩個亞型。AT1R主要分布在于血管、心、腦、腎、肝臟等組織器官中 ,而AT2R主要存在于胎兒組織、腎上腺髓質、成人的腦組織,子宮、卵泡中也可見到。AT1R和AT2R均屬于G蛋白耦聯受體。研究表明, AT1R通過Gq激活磷脂酶C促進1, 4, 5 - 三磷酸肌醇( IP3 )和二酰甘油產生及Ca2+代謝和蛋白激酶C的激活或通過酪氨酸蛋白激酶途徑激活絲裂原活化蛋白激酶等機制,完成AngⅡ收縮血管、促進細胞增殖等功能。在成熟組織中,幾乎所有已知的AngⅡ作用都是通過AT1R所介導的。這些作用包括:血管平滑肌收縮、醛固酮的分泌、致渴反應, 腎重吸收鈉, 升壓及心動過速反應。而AT2R通過與第三個胞內環激活Gi和酪氨酸磷酸酶通路,滅活胞外信號調節激酶而實現其抑制生長的作用。AT2R主要表達于胎兒,因此其生物學活性主要表現為: (1)在胎兒腎中誘導細胞分化; (2)抑制細胞肥大、增殖,誘導凋亡。目前研究表明AT1R和AT2R在細胞增長和增殖、血管張力、血管腎素的釋放等方面作用相反。但是,有關ATR的生物學特性的具體機制還不完全清楚,有待進一步的研究。

    2  血管緊張素Ⅱ對動脈粥樣硬化中血管平滑肌細胞的作用

    AS中,Ang Ⅱ可促進VSMCs遷移、增殖及其表型轉化,并有促進VSMCs各種炎性細胞因子、生長因子及細胞外基質蛋白表達與分泌的作用,致AS斑塊逐漸形成。

    2.1  Ang Ⅱ對VSMCs表型轉化、遷移及增殖的作用  VSMCs可分為收縮型和合成型兩種表型。正常成人動脈血管內的平滑肌細胞以收縮型為主,主要功能是維持血管的彈性和收縮血管,而合成型分化程度低或處于未分化狀態,合成和分泌基質蛋白能力強,主要功能是增殖、遷移入內膜和合成基質,主要位于胚胎中期血管或病理血管中[4]。Ang Ⅱ可促進VSMCs由收縮型轉變為合成型,并獲得遷移、增殖和合成、分泌大量細胞外基質(ECM)的能力,嚴重時引發血管重構,促進AS病變的發生與發展[5]。

    景濤等[6]研究發現,體外培養的大鼠VSMCs在基礎狀態下也存在AT1R的表達,給予Ang Ⅱ刺激后,在短時間內迅速使VSMCs內AT1R表達上調,刺激大鼠VSMCs發生跨膜遷移并使VSMCs內肌動蛋白組裝為整齊的應力纖維網;而預先給予AT1R拮抗劑CV-11974處理后再給予Ang Ⅱ,結果使AT1R表達下調。AT1R拮抗劑CV-11974可明顯抑制VSMCs內應力纖維絲形成,并呈濃度依賴性抑制AngⅡ介導的VSMCs遷移;AT2R拮抗劑PD123319對VSMCs應力纖維絲形成和VSMCs跨膜遷移細胞數均無顯著的影響,同時阻斷AT1R和AT2R后VSMCs的跨膜遷移細胞數及應力纖維絲形成情況與單獨阻斷AT1R時差異無顯著性。提示不同濃度的Ang Ⅱ可能是通過AT1R介導來調節VSMCs內肌動蛋白組裝成應力纖維網。從而發揮其介導VSMCs遷移的生物學效應。而AT2R在生物學功能上并無與AT1R相拮抗的作用。Yasunari K等[7]通過實驗發現壓力升高可使Ang Ⅱ介導的冠狀動脈平滑肌細胞遷移增加。因而高血壓是AS的危險因素之一。

    Ang Ⅱ以一種有效的生長因子促進VSMCs增殖。其通過與G蛋白耦聯的AT1R作用,激活細胞內的多種信號傳導路徑,達到促進VSMCs增殖的目的。Q.N.Diep等[8]通過實驗發現,Ang Ⅱ引起的VSMCs增殖能被抑制劑氯沙坦抑制,而用AT2R抑制劑卻能引起更明顯的主動脈VSMCs增殖。此實驗結果表明AT1R具有介導Ang Ⅱ促VSMCs增殖的作用,而AT2R并不具有此作用。實驗中用AT2R抑制劑后使更多的Ang Ⅱ與AT1R結合,致使Ang Ⅱ的促增殖作用更顯著。

    2.2  Ang Ⅱ對VSMCs炎性細胞因子表達與分泌的作用  對AS斑塊的免疫學研究發現, Ang Ⅱ可刺激血管內皮細胞、斑塊內的巨噬細胞、平滑肌細胞 (SMC)、成纖維細胞等產生多種炎性細胞因子,促進炎癥反應的發生與發展。對于VSMCs,Ang Ⅱ可通過其表面受體介導,進而活化細胞內若干信號傳導系統,促進單核細胞趨化蛋白1(MCP1)、IL-6、IL-18Rα等多種炎性細胞因子的表達,參與AS發生發展的多個階段。

    在AS發生、發展的多個階段,促進斑塊的不穩定及破裂過程中,MCP1均起了重要作用。Chen等[9]證實AngⅡ可通過 AT1R介導機制刺激培養的鼠大動脈平滑肌細胞(RASMCs) 內 MCP1 的基因表達, 并且這種誘導依賴于對氧化還原反應敏感信號轉遞事件,包括 NADH/NADPH氧化酶的激活、H2O2產生等,這種誘導同樣依賴于蛋白酪氨酸磷酸化和絲裂原活性蛋白激酶(MAPK)活性的級聯放大作用。Funakoshi 等[10]發現 Rho 激酶也參與介導AngⅡ誘導的鼠平滑肌細胞對MCP1表達的過程。Binlin等[11]證實AngⅡ通過抑制核糖核酸酶活性增加VSMCs MCP1 mRNA穩定性及其表達。

    促炎細胞因子IL-6有誘導VSMCs遷移、增殖的作用,可加速AS炎癥反應,并促進斑塊向不穩定的方向發展。Ang Ⅱ通過AT1R啟動VSMCs內信號傳遞系統,并呈劑量依賴性地促進IL-6表達[12]。有實驗表明,Ang Ⅱ通過核因子kB、cAMP應答元件結合蛋白和組蛋白乙酰基轉移酶P300和SRC-1介導的細胞外信號調節激酶依賴的組蛋白乙酰化作用促進IL-6mRNA表達[13]。Ruwen Cui等[14]首先提出Ang Ⅱ可通過Rho-phospho-Ser536RelA途徑調節VSMCs IL-6表達。Ang Ⅱ也可促進VSMCs表面IL-18Ra表達,從而強化IL-18誘導炎癥基因的表達,Ang Ⅱ與IL-18之間信號通路的交互作用可增強VSMCs炎癥基因的表達,使AS進一步惡化[15]。Ang Ⅱ刺激炎性細胞產生分泌細胞因子,它們共同刺激肝細胞、內皮細胞產生和分泌CRP,CRP也可反作用于AngⅡ,影響AngⅡ的作用。Wang等[16]研究發現CRP可以上調VSMCs表面AT1R的表達,從而協同AngⅡ的生物學效應。AngⅡ促進VSMCs表達與分泌炎癥介質的作用伴隨著AS的發生與發展。

    2.3  AngⅡ對VSMCs生長因子及細胞外基質蛋白的表達與分泌的作用  AS中,AngⅡ可促進VSMCs表達及分泌多種生長因子,如TGF-β1、血小板源性生長因子(PDGF)、胰島素樣生長因子1(IGF-1)、表皮生長因子(HB-EGF)、成纖維細胞生長因子(bFGF)、epiregulin、結締組織生長因子(CTGF)等。TGF- β1 對VSMCs具有生長抑制或誘導其增生的雙向調節作用,低濃度起促進作用,高濃度起抑制作用;而其他由VSMCs分泌的生長因子有協同AngⅡ促進細胞增殖的作用。有研究表明PDGF可通過促進NOR1表達介導平滑肌細胞的增殖[17],而且PDGF可促進VSMCs表達與分泌bFGF和激活成纖維細胞生長因子1型受體(FGFR-1),通過FGFR-1對ERK的持久激活,達到促進細胞增殖的目的[18]。AngⅡ具有促進VSMCs發生表型轉化的重要作用。當VSMCs發生表型轉化后,其可表達及分泌大量的細胞外基質,纖維連接蛋白、膠原及彈力蛋白等合成增加,這些細胞外微環境的改變將更有利于細胞的遷移及增殖。同時VSMCs分泌的部分生長因子,也有促進胞外基質合成與聚集的作用。 例如TGF-β1就具有調節細胞外基質(ECM)蛋白,增加纖連蛋白(FN)、蛋白聚糖和膠原蛋白合成,阻滯基質蛋白降解的作用[19]。因而TGF-β1在調節AS斑塊的穩定性方面起著舉足輕重的作用。另外有研究表明,AngⅡ也可通過p38MAPK依賴途徑而非TGF-β1依賴機制激活Smad路徑,刺激VSMCs合成細胞外基質[20]。

    2.4  AngⅡ對VSMCs凋亡的作用  AngⅡ的AT1R和AT2R兩型受體均有介導VSMCs凋亡的作用。Hong Song等[21]通過TUNEL染色發現AngⅡ作用的VSMCs組比對照組細胞凋亡指數明顯增加,AngⅡ加AT1R抑制劑氯沙坦組比AngⅡ組細胞凋亡指數增加,而AngⅡ加AT2R抑制劑PD-123319組比AngⅡ組細胞凋亡指數減少,但與對照組比較增加,AngⅡ加兩型受體抑制劑氯沙坦和PD-123319組細胞凋亡指數明顯比前幾組低,此結果表明,AngⅡ對AT1R和AT2R激活均有介導VSMCs凋亡的作用,而AT2R介導VSMCs凋亡的作用更明顯。而Q.N.Diep等[8]通過實驗證實AngⅡ通過AT1R介導的增殖比凋亡作用更顯著。AngⅡ可促進VSMCs表達TGF-β1,而TGF-β1可通過ALK/smads途徑調節VSMCs的凋亡[22]。那么AngⅡ是否有依賴于TGF-β1的信號途徑促進細胞凋亡呢?已有證據表明AngⅡ通過TGF-β1依賴途徑促進腎小管細胞凋亡[23]。Santiago等[24]用TGF-β1抗體或ALK抑制劑作用于培養的VSMCs,結果并不能抑制AngⅡ誘導細胞凋亡的作用,并進一步證實AngⅡ通過AT1R激活p38MAPK途徑誘導細胞凋亡,不依賴于TGF-β1/ ALK/ smads 路徑。

    Emilio Ruiz等[25]證實細胞內攝的AngⅡ對VSMCs凋亡也具有重要作用。近期有研究表明, AngⅡ所致的VSMCs凋亡與AKT磷酸化抑制和胞膜fasL表達增加有關[26]。可能因為這兩種信號傳導路徑與AngⅡ細胞內攝有關,而內攝的AngⅡ可致最終的胞核內DNA裂解。AngⅡ的細胞內攝是通過AT1R介導的,β-抑制蛋白通過AT1R胞質網格結合蛋白與受體連接介導AT1R- AngⅡ復合體內攝,參與 AngⅡ的部分內攝作用[27]。

    總而言之,AngⅡ有調節VSMCs增殖與凋亡的作用,但在VSMCs表面主要表達AT1R,AT2R只有少量表達,因而AngⅡ誘導細胞增殖比凋亡的作用顯著,最終的結果是誘導VSMCs增殖,血管壁逐漸增厚,致管腔狹窄。

    3  展望

    綜上所述,AngⅡ可通過VSMCs表面受體介導,激活細胞內復雜的信號傳導系統,促進細胞遷移、增殖、凋亡及表型轉化,并有促進細胞表達及分泌多種生長因子、炎性細胞因子及細胞外基質蛋白的作用,促進AS斑塊的形成。當然,AngⅡ對參與AS的多種細胞都有刺激作用,誘導細胞發生病理生理變化,促進病變的發生與發展。雖然對AngⅡ與AS關系的研究越來越深入,但仍有很多問題尚待解決:(1)目前研究AngⅡ的作用主要集中在其與AT1R和AT2R上,而其與AT3R和 AT4R的作用尚未明確;(2)AngⅡ在體內可分解成AngⅢ和AngⅣ等一系列的代謝產物,它們與受體的作用及機制有待進一步明確;(3)局部的AngⅡ對AS的病理生理作用已有很多相關研究,但循環的AngⅡ在AS發生與發展中的作用及機制有待探討;(4)AngⅡ對參與AS多種細胞的作用及分子機制有待進一步完善;(5)AngⅡ與TGF-β1、IL及ox-LDL等一些參與AS病理過程因子間的交互對話作用有待進一步明確。深入了解AngⅡ對AS的病理生理作用及其分子機制,對進一步研究AS形成過程具有重要意義,并為臨床抗AS用藥提供科學依據,將為臨床AS的有效治療提供新思路。

 

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作者單位:443002 湖北宜昌,三峽大學醫學院


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