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海洋生物來源藥物先導化合物的研究進展*

來源:《中華醫學研究雜志》 作者:吳文惠 2008-12-27

摘要: 【摘要】 海洋生物中活性物質豐富,本篇文章對國內外近3年來從海洋生物中分離提取到的萜類化合物以及糖苷類化合物進行了歸納,并對其研究趨勢進行了展望。這些新發現的萜類化合物廣泛分布于海藻、珊瑚、海綿以及一些海洋真菌等海洋生物中,主要以單萜、倍半萜、二萜、三萜結構型式存在。而糖苷類化合物在海藻、海綿......


【摘要】  海洋生物中活性物質豐富,本篇文章對國內外近3年來從海洋生物中分離提取到的萜類化合物以及糖苷類化合物進行了歸納,并對其研究趨勢進行了展望。這些新發現的萜類化合物廣泛分布于海藻、珊瑚、海綿以及一些海洋真菌等海洋生物中,主要以單萜、倍半萜、二萜、三萜結構型式存在;而糖苷類化合物在海藻、海綿、海參、海星等海洋生物中發現大部分以糖苷脂、甾體糖苷、萜類糖苷型式存在。

【關鍵詞】  海洋生物 萜類化合物 糖苷類 生物活性


    Research advances of lead compounds from marine organism

    WU Wen-hui, ZHANG Yan, ZHOU Peigen, et al.College of Food Science and Technology, Shanghai Ocean University, Shanghai 200090,China

    【Abstract】  Marine organism show some important biological activities. This paper reviews terpenoids and glycosides from marine organism at home and abroad since 2005, and provides scientific evidence for reasonable exploitation and application. Terpenoids are mainly occurred on marine algae, coral, sponge and some fungi by monoterpene, sesquiterpene, diterpene and triterpene. And glycosides with structures of lipid, steroid and terpenoid are distributed to marine algae, sponge, sea cucumber and starfish.

    【Key words】  Marine organism; terpenoid; glycoside; bioactivity

    海洋是生命之源,由于海洋環境的特殊性,具有高壓、低營養、低溫(特別是深海)、無光照以及局部高溫、高鹽等生命極限環境,海洋生物適應了海洋獨特的生活環境,必然造就了海洋生物具有獨特的代謝途徑和遺傳背景,必定也會有新的、在許多陸地生物中未曾發現過的新結構類型和特殊生物活性的化合物。

    萜類物質是一類天然的烴類物質,其分子中具有異戊二烯(C5H8)的基本單位。故凡由異戊二烯衍生的化合物,其分子式符合(C5H8)n通式的均稱萜類化合物(terpenoids)或異戊二烯類化合物(isopenoids)。但有些情況下,在分子合成過程中由于正碳離子引起的甲基遷移或碳架重排以及烷基化、降解等原因,分子的某一片斷會不完全遵照異戊二烯規律產生出一些變形碳架,它們仍屬于萜類化合物。海洋生物中萜類化合物主要以單萜、倍半萜、二萜、二倍半萜為主,三萜和四萜種類和數量都較少,且大部分以糖苷形式存在。萜類化合物是海洋生物活性物質的重要組成部分,廣泛分布于海藻、珊瑚、海綿、軟體動物等海洋生物中,具有細胞毒性、抗腫瘤活性、殺菌止痛等活性作用。

    糖苷的分類有多種方法,按照在生物體內是原生的還是次生的可將其分為原生糖苷和次生糖苷(從原生糖苷中脫掉一個以上的苷稱為次生苷或次級苷);按照糖苷中含有的單糖基的個數可將糖苷分為單糖苷、雙糖苷、三糖苷等;按照糖苷的某些特殊化學性質或生理活性可將糖苷分為皂苷、強心苷等;按照苷元化學結構類型可分為黃酮糖苷、蒽醌糖苷、生物堿糖苷、三萜糖苷等,海洋類的糖苷大部分是按照此特點分類的,主要包括鞘脂類糖苷、甾體糖苷、萜類糖苷和大環內酯糖苷等,在很多海洋生物如海藻、珊瑚、海參、海綿等中均發現有糖苷類化合物存在。已有的研究表明海洋糖苷類成分大都具有抗腫瘤、抗病毒、抗炎、抗菌、增強免疫力等生物活性。抗白血病和艾氏癌藥物阿糖胞苷Ara-C(D-arabinosyl cytosine) 1、抗病毒藥物的Ara - A 2以及Ara-C的N4-C16-19飽和脂肪酰基化衍生物3是海洋糖苷類藥物成功開發的典范[1]。

    本篇文章對國內外自2005年來從海洋生物中分離提取到的萜類化合物以及糖苷類化合物進行了總結。

  1  萜類化合物

    1.1  單萜  2005年M. G. Knott等人[2]對從紅藻Plocamium corallorhiza中分離得到的三種多鹵代單萜化合物plocoralides A-C(1~3)[3,4]進行了活性研究,發現化合物Plocaralides B(2), C(3)對食管癌細胞WHCOI具有中等強度的細胞毒作用,這些化合物具有鹵素取代基。

    1.2  倍半萜  從海泥來源的真菌Emericella variecolor GF10的發酵液中分離得到兩個新型的倍半萜化合物6-epi-ophiobolin G(4)和6-epi-ophiobolin N(5),化合物在1~3μM濃度時能使神經癌細胞Neuro 2A凋亡,同時伴隨細胞萎縮和染色體聚集[5]。這一類ophiobolins是天然的三環或四環的倍半萜化合物,對線蟲、真菌、細菌以及腫瘤細胞有著普遍的抑制活性。

    Willam Fenical等人從海洋沉積物分離得到一株放線菌CNH-099,在該菌的代謝產物中分離到具有細胞毒作用的新穎的 marinonc 衍生物 neomarinone(6)、isomarinone(7)、hydroxydebromomarinone(8)和methoxydeuromomarinonc(9),它們均是倍半萜萘醌類抗生素。Neomarinone(6)和marinones(7~9)對HCrll6結腸癌細胞顯示中等程度的體外細胞毒作用(IC50=8μg/ml),而且,neomarinone(6)對NCI-s60癌細胞也具有中等程度細胞毒作用(IC50=10μg/ml)[6]。

    化合物花側柏烯倍半萜(10~12)從希臘北愛情海希俄斯島采集的紅藻 L. microcladia中分離得到[7]。紅藻 L. microcladia 經有機溶劑CH2Cl2/MeOH (3:1)提取,以Cyclohexane/EtOAc(9:1)為洗脫液進行硅膠柱層析,最后經HPLC純化得到化合物(10-12)。該試驗并對化合物活性進行了研究,發現三種化合物均對肺癌細胞NSCLC-N6 和 A-549有抑制作用,化合物(10):IC50=196.9 μM (NSCLC-N6)和242.8 μM (A-549),化合物(11):IC50 = 73.4μM (NSCLC-N6) 和52.4 μM (A-549) ,化合物(12):IC50= 83.7 μM (NSCLC-N6)和81.0 μM (A-549)。后兩個化合物對肺癌細胞毒活性作用明顯高于第一個化合物,推測可能由于后兩個化合物結構中酚羥基以及五環內雙鍵的存在提高了化合物活性,而化合物中溴原子的存在并沒有對其活性構成影響。從中國南京采集的紅藻L. okamurai也分離出四種衍生的花側柏烯倍半萜化合物,分別是Laureperoxide (13), 10-bromoisoaplysin (14), isodebromolaurinterol (15)和10-hydroxyisolaurene (16)[8]。5種snyderane倍半萜(17~21)化合物從紅藻L. luzonensis中分離得到[9]。

    從一個軟海綿種屬Halichondria sp中分離得到四種具有抗微生物活性的含氮桉烷倍半萜化合物halichonadins A-D(22~25)[10]。該海綿采集于日本沖繩運天港,2.5 kg樣品溶于4L MeOH,所得的115g MeOH提取物分別用1200ml EtOAc和400MlH2O萃取,7.9g EtOAc萃取物經硅膠柱層析后,洗脫液為MeOH/CHCl3(95:5)和石油醚/乙醚(9:1),得到化合物halichonadins A-D(22~25)和已知化合物acanthenes B、C。活性檢測實驗顯示:化合物halichonadins A-D均具有抗細菌活性,同時halichonadins B和C也具有抗真菌活性,化合物halichonadins C對新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)的半致死濃度(IC50)達到0.0625μg/ml。三個部分環化的倍半萜(26~28)化合物具有抑制磷酸酶Cdc25B活性,從海綿Thorectandra sp.中分離得到[11]。冷凍的海綿樣品經4℃去離子水浸泡冷凍干燥后得到的干涸物, 隨后用MeOH/CH2Cl2(1:1)和MeOH/H2O(9:1)的有機溶劑提取獲得粗提物。采用活性追蹤的方式,對粗提物(IC50=8μg/ml)進一步分離,將其溶于100mlMeOH/H2O(9:1)有機溶劑中,得到1.2g的粗提物加入300ml正己烷,獲得水相部分溶于MeOH/H2O(7:3)的溶劑中,再用300ml CH2Cl2提取得到的部分經活性測定顯示對磷酸酯酶抑制活性最強(IC50=6μg/ml),之后采用反相C-18柱HPLC分離,得到部分環化的倍半萜化合物(26)16-oxo-luffariellolide(12mg, tR=18min),化合物(27) 16-hydroxy-luffariellolide (2.5 mg, tR=19min)以及化合物(28) luffariellolide (4.20mg, tR=38min)。五種屬于倍半萜類的化合物hyrtiosins A-E (29~33),從中國海南兩個不同地方的海綿Hyrtios erecta種屬中分離得到[12]。

    氧化的倍半萜化合物gibberodione(34), peroxygibberol(35) 和 sinugibberodiol(36)從臺灣軟珊瑚Sinularia gibberosa分離得到[13],化合物(35)具有較溫和的細胞毒性[14]。從珊瑚Eunicea sp.中提取的七種倍半萜代謝產物(37~43)[15],含有欖烷,桉烷和吉瑪烷骨架結構,研究顯示對Eunicea 種屬的瘧原蟲具有輕度的抑制作用。

    1.3  二萜  以前很少有從綠藻中分離得到萜類化合物的報道,但是與2004年相比,提取的代謝產物數量有所增加[16]。從澳大利亞塔斯馬尼亞采集的綠藻Caulerpa brownii中分離出許多新型二萜類化合物,其中化合物(44~48)在沒有分支的綠藻中提取得到[17],而類酯萜化合物(49)是從分支的綠藻中獲得,該研究同時顯示提取的類酯萜化合物對細胞、魚類、微生物均有不同程度的毒性作用[18]。

    日本Koyama K等人從褐藻Ishige okamurae來源的未知海洋真菌(MPUC 046)中分離到一種新型的二萜類化合物phomactin H(50)[19]。真菌(MPUC 046)經含150g小麥的400ml海水25℃發酵培養31天后,采用CHCl3溶劑提取、硅膠層析及HPLC純化得到phomactin H。該化合物同已發現的phomactin A-G化合物一樣,均屬于血小板活化因子(PAF)拮抗劑,能抑制PAF誘導的血小板凝聚,同時推測此活性與化合物的某個特定骨架結構有關。

    從法國南部大西洋海濱采集的褐藻Bifurcaria bifurcata中分離得到(51~55)五種新型的極性非環狀二萜類化合物[20]。該褐藻經CHCl3/MeOH(1:1)提取,硅膠層析(洗脫液為不同比例的Hexane,EtOAc,MeOH),經反相C-18柱HPLC純化獲得十二種化合物,其中五種為新型二萜類化合物。化合物(51~53)在Hexane: EtOAc(2:3)洗脫液中發現,而化合物(54)和(55)則從Hexane: EtOAc(1:4)洗脫液中獲得。

    6種新型的Dactylomelane二萜類化合物 (56~61)從西班牙特納里夫南部家那利群島采集的紅藻Laurencia中分離得到[21],其結構具有C-6到C-11環化的單環碳新型結構。采集的紅藻經CH2Cl2/MeOH(1:1)有機溶劑提取后,用洗脫液Hexane/CHCl3/MeOH(2:1:1)進行Sephadex LH-20反相色譜分離,結合TLC點樣篩選的部分用洗脫液EtOAc/hexane(1:4)進行硅膠柱層析,最后采用硅膠柱進行HPLC純化得到六種新型的單環碳二萜類化合物Dactylomelans。從紅藻L. luzonensis中也分離得到二萜類化合物luzodiol (62)[9]。一個溴代二萜類化合物 (63)從日本其他紅藻Laurencia物種中分離得到 [22]。

    Xenicane二萜類化合物(64~71)從臺灣珊瑚Xenia blumi分離出來,而化合物xeniolactones A-C (72~74)則是從臺灣Xenia florida中分離出來的[23]。化合物 (64~67), (69), (70) 和 (72)具有輕微的細胞毒性作用。非Xenicane代謝產物xenibellal (75)對Xenia umbellata也具有輕微的細胞毒性作用[24]。化合物Confertdiate (76)是一個四環的二萜類物質,從中國珊瑚Sinularia conferta中分離得到[25]。

    從史密森尼博物院癌癥研究所收集的海葵中分離得到的二萜類化合物actiniarins A-C (77~79)能適度抑制人cdc25B磷酸酶重組[26]。     Periconicins A,B (80~81)[27]是從內生紅樹林真菌Periconia sp.分離得到的二萜類的新化合物,能抑制不同微生物的生長活性,諸如bacillus subtilis ATCC 6633, Staphylococcus aureus ATCC 6358p, Staphylococcus epidermis ATCC 12228等等。

    南海真菌2492#是從采自香港紅樹林植物Phiagmites austrah樣品中分離得到的,從2492#菌株的發酵液中分離得到的兩種二萜類化合物 (82~83)有很好的生理活性[28],如抗腫瘤、降壓、調整心率失常,同時降壓調整心率失常的作用在相同的條件下優于臨床現用的陽性對照物。

    從中國紅樹林植物Bruguiera gymnorrhiza分離出二萜類化合物 (84~86),化合物(86)對小鼠成纖維細胞具有適當的細胞毒活性[29]。也從中國紅樹林另一物種Bruguiera sexangula var. rhynchopetala分離出三種二萜類化合物 (87~89) [30]。與之結構相似的二萜類化合物 (90~93)從中國Bruguiera gymnorrhiza中分離得到,其中化合物 (92)和 (93)有輕微的細胞毒活性[31]。

    1.4  二倍半萜  Willam Fenical研究小組從曲霉屬Aspergillus海洋真菌(菌株編號CNM-713)分離到一個新的二倍半萜化合物aspergilloxide (94),該化合物為含有25個碳原子的新骨架,對人的結腸癌細胞HCT-116有微弱的細胞毒活性[32]。在此之前,Willam Fenical等人從巴哈馬的紅樹林中的漂浮木中也分離到一株真菌Fusarium heterosporum CNC-477, 并從中分離得到一系列多羥基二倍半萜類化合物neomangicols A-C(95~97)[33]和mangicols  A-G (98~104)[6],它們的結構如下圖所示。Neomangicols的骨架為25個碳的二倍半萜,是首次從天然物中分離得到。藥理實驗顯示化合物 (96)具有和慶大霉素大致相當的對革蘭陽性細菌的抑制能力,化合物 (98)和 (99)對MPA(phorbol myristate acetate)誘導的鼠類耳朵水腫有抗炎癥活性。1.5  三萜   從海洋生物中提取得到的三萜類化合物主要以三萜皂苷、三萜烯類、三萜糖苷等形式存在。四環三萜皂苷類化合物nobilisidenol (105) 和 (106)是從中國黑乳海參Holothuria nobilis分離得到的[34]。采集于福建東山的黑乳海參洗凈切碎后用85%的EtOH冷浸提取,得到的流浸膏均勻分散于水中,依次用石油醚、二氯甲烷、n-BuOH萃取,研究發現n-BuOH提取物經大孔吸附樹脂、正相硅膠層析、反相C-18硅膠柱層析以及反相C-18 柱HPLC分離得到三萜皂苷類化合物nobilisidenol (105)和(106)。易楊華等同時從海參中提取到了其它的三萜糖苷類化合物以及三萜皂苷脫硫衍生物[35,36]。三萜烯類化合物intercedensides D-I(107-112)從中國海參Mensamaria intercedens中分離得到,具有細胞毒功能[37]。新西蘭海參Australostichopus mollis是單硫酸酯三萜糖甙化合物mollisosides A(113), B1(114) 和 B2(115)的來源[38]。

    具有細胞溶解作用的三萜類化合物sodwanone S (116)是從印度洋多毛島采集的海綿Axinella weltneri中分離得到的[39]。三萜苷類化合物sarasinosides J-M (117-120)分離自印尼蘇拉威西島采集的海綿Melophlus sarassinorum,對B. subtilis和S. cerevisae的細菌具有抗微生物活性作用[40]。

    2  糖苷類化合物

    從中國海南采集的甲藻A. carterae中分離得到一種不飽和的糖基甘油酯化合物(121)[41]。甲藻采集于中國海南三亞,經分離篩選得到的A. carterae大規模培養后用甲苯/MeOH(1:3)的有機溶劑提取,所得干涸物分別用甲苯、1N NaCl 水溶液提取。研究發現有機相提取物經硅膠柱(洗脫液為不同比例的MeOH/CHCl3)、反相C-18硅膠柱層析(洗脫液為MeOH/H2O=9:1),最后經反相C-18柱制備型HPLC(流動相為MeOH/H2O =95:5)分離純化得到25mg不飽和的糖基甘油酯化合物(121)。從多米尼克普次矛斯采集的綠藻Avrainvillea nigricans中可以分離出一個甘油酯avrainvilloside(122),該化合物含有6-脫氧-6-氨基糖苷部分[42]。

    兩個甘油一酯化合物homaxinolin(123)和(124),磷脂酰膽堿homaxinolin(125)以及能抑制細胞生長的脂肪酸(126)是從韓國海綿Homaxinella sp.中分離得到的[43]。從紅海采集的海綿Erylus lendenfeldi分離得到的兩個甾體糖苷類化合物erylosides K(127)和L(128)能選擇性的抑制酵母菌株的rad50芽體,rad50能修復協調受損的雙鏈DNA[44]。

    海參Stichopus japonicus是五種糖苷化合物SJC-1(129),SJC-2(130), SJC-3(131), SJC-4(132) 和 SJC-5(133)的主要來源[45]。五種化合物均從弱極性CHCl3/MeOH部分分離出來,其中SJC-1(129), SJC-2(130), SJC-3(131)是典型的鞘甘醇或植物型鞘甘醇葡萄糖腦苷脂類化合物,含有羥基化或非羥基化的脂肪酰基結構。SJC-4(132) 和 SJC-5(133)也含有羥基化的脂肪酰基結構,但是含有獨特的鞘甘醇基團,是兩種新型的葡萄糖腦苷脂類化合物。Linckiacerebroside A(134)是從日本海星Linckia laevigata分離出的一種新型糖苷脂化合物[46]。

    甾體糖苷孕甾-5, 20-二烯-3β-醇-3-O-α-L-吡喃巖藻糖苷(135) 和 孕甾-5, 20-二烯-3β-醇-3-O-β-D-吡喃木糖苷(136)從中國短足軟珊瑚Cladiella sp.中分離得到[47]。將新鮮的軟珊瑚干質量 1.6 kg用乙醇在室溫下浸泡 3 次, 合并提取液, 減壓濃縮后得到深褐色浸膏 166.5g用30%的甲醇溶解后, 依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取, 石油醚提取液經減壓濃縮后得棕黑色膠狀物 62.5g,將此提取物硅膠柱減壓層析, 用石油醚乙酸乙酯溶劑體系梯度洗脫, 從石油醚/乙酸乙酯(20:80)洗脫液中所得的洗脫部分在反相C-18柱上進行HPLC分離, 用MeOH洗脫得到化合物60mg(135)和3mg(136),該類化合物具有抗早孕和抑制腫瘤細胞生長活性。

    四種甾體糖苷化合物(137-140)是從中國珊瑚Junceella juncea EtOH/CH2Cl2提取液中分離得到[48]。

    3  結語

    目前,從海洋生物中發現的萜類和糖苷類天然化合物的數量近幾年呈現逐漸增加的趨勢,有些化合物的活性確切而且活性作用強烈是很有希望的一些藥物先導化合物,但是用于臨床研究的化合物還相對較少,因此開發更多新的天然化合物是有必要的。其次,從海洋生物中發現的活性化合物也存在著活性較低或毒性較大等問題,可以通過對其結構進行修飾,使其活性達到最佳效果。此外,從海洋生物中提取的活性化合物含量通常較低,而且化合物在提取過程中受到提取試劑、方法等外界因素的影響,所以采用化學合成的方法進行化合物的半合成或者全合成解決化合物在提取過程中結構易變、試劑耗量大等缺點。例如從海洋真菌中發現的結構新穎,有抗菌、抗癌和神經心血管活性的物質頭孢菌素C,就是從海洋真菌中分離得到的,這是一大類半合成的廣為人知的抗生素,它已廣泛用于臨床[49]。所以采用合成或半合成的方法解決活性化合物作為藥源的大量生產方式是通行的。我們期待著這些藥物先導化合物在藥物開發方面發揮重要作用。

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(編輯:悅 銘)


作者單位:200090 上海,上海海洋大學食品學院(Δ通訊作者)


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