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β3腎上腺素能受體的心血管調節與信號轉導

來源:《中華醫學研究雜志》 作者:戴亞新 2008-12-27

摘要: 【摘要】 目的 β腎上腺素能受體( β-Adrenergic Receptor, β-AR)在體內多種臟器組織中均有分布,與經典 1、 2-AR在結構和功能上均有著顯著的差異, β-AR與G蛋白耦聯,經β3-AR/NO、cAMP/PKA信號轉導通路參與心血管功能活動的調節,興奮后能夠直接降低心肌收縮力,舒張血管平滑肌,參與組織器官間的血流分配調節......


【摘要】  目的 β腎上腺素能受體( β-Adrenergic Receptor, β-AR)在體內多種臟器組織中均有分布,與經典 1、 2-AR在結構和功能上均有著顯著的差異, β-AR與G蛋白耦聯,經β3-AR/NO、cAMP/PKA信號轉導通路參與心血管功能活動的調節,興奮后能夠直接降低心肌收縮力,舒張血管平滑肌,參與組織器官間的血流分配調節。

【關鍵詞】  β3-腎上腺素能受體;心血管調節;信號轉導


    Cardiovascular regulation and signal transduction of  β-adrenergic receptor

    DAI Ya-xin.Wuxi Infectious Diseases Hospital, Jiangsu 214005,China

    【Abstract】  β3adrenergic receptor (AR) exists in various organs and tissues and is different from  β1 and β2-AR in construction and function. β3-adrenergic receptor belongs to the G protein-coupled receptors family (GPCRs) and can regulate the function of cardiovascular by β3-AR/NO and cAMP/PKA signal transduction pathways. Stimulation of the β3-AR by agonists can decrease the myocardial contractility and relax the vascular smooth muscle, thus involves in the regulation of the blood flow distribution in different organs.

    【Key words】  β3-adrenergic receptor; cardiovascular regulation;signal transduction

    腎上腺素能受體( -Adrenergic Receptor,  -AR)的 1、 2兩種亞型已被普遍接受, β腎上腺素能受體( β-Adrenergic Receptor,  β-AR)發現較晚,是完全不同于 1、 2的另一類β腎上腺素能受體,最初在脂肪組織的脂解作用研究中被發現,它對去甲腎上腺素具有極高的敏感性,大約是對腎上腺素敏感性的10倍,自首次克隆出了基因序列以來,對 β-AR的相關研究引起了科研工作者的極大興趣,隨著研究的深入,人們發現 β-AR在體內多種臟器組織中均有分布,參與了多種病理生理過程,如心血管調節、抗肥胖作用、抗糖尿病作用及胃腸道、泌尿道的解痙和抗炎作用[1]等。本文著重闡述β-AR的心血管調節與信號轉導。

    1  β3-AR的基本結構

    β3-AR基因定位于第八對染色體,與 β、β-AR不同的是, β-AR基因序列中包含有內含子,而 2-AR和大部分 1-AR基因均缺乏內含子。人類 β-AR基因含有2個外顯子,第1個外顯子編碼所有7個跨膜區蛋白的402個氨基酸殘基,第2個外顯子則編碼羧基端的6個氨基酸殘基及整個mRNA3′端非翻譯序列。

    與β、 β-AR一樣, β-AR也屬于G蛋白耦聯受體超家族,包括 3a、 3b兩個亞型,由1個N-末端、1個C-末端、3個胞外環、3個胞內環和七個以疏水氨基酸殘基為主的跨膜區組成,N-末端位于細胞外,與 1、 β-AR一樣,含有多個糖基化位點,與β、 β-AR 不同的是, β-AR位于細胞內的C-末端并不含有蛋白激酶A和 腎上腺素能受體激酶的磷酸化位點;在第2和第3個胞外環中,Cys110 和Cys189的雙硫鍵區是β3-AR與配體結合和激活受體的重要位點,第4個胞內環的Cys361是棕櫚酰化區,β3-AR激動劑能夠激活此處的腺苷酸環化酶[2,3];第3~6個跨膜區是配基結合的關鍵性位點,而第7個跨膜區則參與了興奮性G蛋白的激活過程[Fig 1]。

    2  β-AR的組織分布與藥理學作用

    β-AR的組織分布具有明顯的種屬特異性,在嚙齒類動物,主要分布于棕色和白色脂肪組織中,人體內的β3-AR主要表達在脂肪細胞,尤其在內臟脂肪細胞,但在腦、心臟、血管、胃、小腸、大腸、膽囊、膀胱和前列腺中都可檢出該受體,提示這些器官組織中均有β3-AR的分布。Fig. 1  β3-腎上腺素受體的基本結構

    A:β2-AR激動劑;αs:興奮性G蛋白;TM:跨膜區;in:細胞內區;ex:細胞外區;S-S:二硫鍵;

    Y :N-端糖基化點;S:棕櫚化作用位點    β3-AR是藥物、激素、神經遞質等配體的膜局限受體,目前已發現了多種選擇性激動劑與拮抗劑,由于β3-AR分子結構不同于β1、β2-AR,故它具有一些自己獨特的藥理學特性:(1) 傳統的β-AR阻滯劑與β3-AR比,親和性低,作用效能差;(2) β3-AR具有很高的失敏性,激活劑長期作用于β3-AR,并不會引起β3-AR脫敏,這可能與β3-AR特殊的C末端結構有關,β3-AR的C-末端缺乏β-AR激酶磷酸化作用所必需的蘇氨酸殘基,且其3個絲氨酸離C-末端過遠,另外,β3-AR的C-末端無PKA磷酸化作用所必需的堿性氨基酸環繞,這些結構特征大大減弱了β-AR激酶和PKA的作用,從而維持了β3-AR較高的失敏性;(3) 與β1、β2-AR相比,β3-AR與內在兒茶酚胺的親和性較低,只有在較高濃度的兒茶酚胺作用下才會被激活,因而它能長期抵抗β3-AR的下調,當交感神經長期激活,β1、β2-AR介導的反應減弱時,β3-AR介導的反應可以被保留[4];(4) β3-AR在心臟組織中可被β1、β2-AR阻滯劑部分激活,提示該受體具有內在擬交感活性。

    3  β3-AR的心臟調節作用

    β-AR信號轉導通路是機體在各種生理或病理過程中對心臟的主要調節方式,β3-AR不僅參與心臟調節,也參與了多種心臟疾病的病理過程。近年來,隨著β3-AR的研究逐漸深入,β3-AR在心臟中的作用日益受到人們的重視。

    與β1、β2-AR在心臟收縮功能調節中的作用相反,β3-AR興奮后能夠引起心肌收縮力的顯著降低。當內生性兒茶酚胺、去甲腎上腺素濃度病理性增高,且體內同時存在β1、β2-AR阻斷劑時,機體能夠產生β3-AR興奮性效應。康加多爾是對β3-AR親和力極低的β1、β2-AR拮抗劑,在人移植心臟心內膜、心肌活檢研究中,使用康加多爾夠將異丙腎上腺素誘導產生的心肌正性變力作用轉變成負性變力效應;β3-AR激動劑如BRL37344、SR58611A、CL316243等也能夠產生出相似的心肌抑制作用,但部分性β3-AR激動劑CGP12177A同時具有β1、β2-AR拮抗效應和低親和性β1-AR競爭作用,它的心臟抑制效應要低于選擇性β3-AR激動劑(BRL 37344>SR 58611A≈CL 31624>CGP 12177A)[4]。Moniotte S等在人體衰竭與非衰竭心臟的對比研究中發現,衰竭心臟的β3-AR蛋白表達量提高了2~3倍,同時,與β3-AR耦聯產生負性肌力作用的Gi蛋白亦升高,提示β3-AR激動能夠直接對心肌收縮力產生影響,并不是旁分泌的作用方式,在體外電刺激心肌組織標本,測量其收縮張力,結果顯示在衰竭心臟左室中,β1-AR密度降低,而β3-AR密度增高,兩者的變力性效應失衡可能是人類衰竭心臟發生功能性退化的病理生理學基礎[5]。

    4  β3-AR的血管調節作用

    β腎上腺素能受體在全身血管調節中的作用早已為人們所重視,激活β-AR能夠舒張血管平滑肌,從而實現在不同的組織器官間調節血流分配,Rohrer等觀察到,在β1/β2基因雙敲除小鼠體內出現了代償性β3-AR反應現象,與野生型小鼠相比,使用β3-AR激動劑CL316243在能夠誘導出非常顯著的低血壓反應,揭示出β3-AR也是血管調節機制非常重要一個環節[6]。

    4.1  體循環動脈系統  研究表明,在大鼠頸動脈及胸主動脈,β1/β2-AR阻斷劑并不能完全阻斷異丙腎上腺素的血管舒張作用,提示在主動脈中可能存在β3-AR;用苯腎上腺素預處理大鼠胸主動脈形成動脈環后,使用BRL37344能夠引起劑量依賴性血管舒張,用SR58611A亦能得到相似的結果,且不受康加多爾預處理的影響,但β3-AR拮抗劑SR59230A卻能夠拮抗該效應[7],從而證實了β3-AR的存在;如果剝除血管內皮,這種β3-AR興奮所引起的血管舒張效應立即顯著減弱,提示在大鼠胸主動脈中,β3-AR主要定位于血管內皮細胞[7]。此外,Matsushita M等[8]在研究中發現β3-AR也參與了β-AR介導的大鼠腹主動脈平滑肌舒張作用,但有關這些效應的研究并不全面。在β1-AR或β2-AR亞型基因敲除的小鼠體內,異丙腎上腺素能夠在胸主動脈、頸動脈和股動脈中誘導形成血管舒張,但在β1/β2-AR基因雙敲除的小鼠體內,異丙腎上腺素卻不能舒張血管,說明這種血管舒張效應并不是β3-AR的作用[9];但如果使用β3-AR激動劑CL316243,則該效應能夠得到顯著增強[10],這些結果說明,所有的β-AR亞型在體內都能起血管舒張效應,而β3-AR的效應增強主要發生在β1-AR和β2-AR皆缺失的時候。

    4.2  體循環靜脈系統  Mallem MY等在研究馬前肢趾靜脈時發現,β3-AR激動劑SR58611A和ZD2079均可以誘導形成劑量依賴性血管舒張,康加多爾對SR58611A的血管舒張效應沒有影響,ZM215001在高劑量((2μM))時可以阻斷β3-AR,從而顯著降低SR58611A的舒血管效應,如果剝除血管內皮或者給予NO合酶抑制劑預處理也可顯著抑制SR58611A的效應,提示在馬前肢趾靜脈中存在β3-AR[11]。有關靜脈系統中β3-AR的研究還有待進一步深入。

    4.3  肺循環系統  肺循環與體循環相區別的一個重要方面就是缺氧性肺血管收縮,這種肺血管收縮的確切機制目前還未得到明確的解釋,Dumas M等[12]在研究中發現,體外分離灌流大鼠肺血管標本,并誘導形成缺氧性血管收縮后,再使用3種選擇性β3-AR激動劑SR59104A、SR59114A、SR58611A,均可形成劑量依賴性血管舒張效應,但再使用一種選擇性β3-AR拮抗劑SR59230A,卻只能抑制SR59104A的作用,并不能抑制SR59114A和SR58611A的舒血管效應,提示在大鼠肺血管中可能存在著一種不典型β-腎上腺素能受體。在另一項研究中,Pourageaud F等[13]指出,在前列腺素F2α誘導形成的肺葉內血管收縮模型中,即使在康加多爾預處理的條件下,異丙腎上腺素亦能夠形成舒血管效應,而SR59230A并不能抑制異丙腎上腺素的作用,β3-AR激動劑BRL37344、SR58611A和CGP12177A不能誘導出血管舒張,提示在肺血管中,β3-AR的分布較少。但Tagaya E等[14]使用去甲腎上腺素誘導離體肺尖葉動脈形成收縮環后,β3-AR激動劑CL316243和BRL37344均能形成劑量依賴性血管舒張,提示在肺尖葉動脈內可能存在有β3-AR,其舒張效應比異丙腎上腺素和沙丁胺醇要低得多。

    5  β3-AR在心血管組織中的信號轉導通路

    β3-AR也是膜表面G蛋白耦聯受體,Hutchinson DS等[15]在對β3-AR的亞型研究中發現,β3a-AR僅耦聯Gs,β3b-AR不僅耦聯Gs蛋白,也能耦聯Gi蛋白,興奮Gs蛋白后能夠提高cAMP水平,而興奮Gi蛋白則降低cAMP水平。進一步的研究發現,β3-AR作用于Gi蛋白,通過某種機制,進而開放K+通道,K+的外流可造成胞膜超極化,從而抑制了L-型Ca2+通道的活化,Ca2+內流以及釋放減少,胞漿中游離Ca2+濃度降低,形成心肌細胞動作電位的幅度降低,復極相加速和心肌收縮力降低[16]。在人心室肌細胞和血管內皮細胞中都存在內皮一氧化碳合酶的表達,Gi蛋白的激活并不能抑制腺苷酸環化酶,但卻能引起一氧化碳信號轉導通路的激活,Varghese P等[17]在實驗中證實了β3-AR/NO信號轉導通路的存在,他們發現與野生型小鼠相比,給予β3-AR基因敲除小鼠異丙腎上腺素,能夠引起心肌收縮力顯著提高,NO合酶抑制劑不能影響這種作用,但在野生型小鼠體內,NO合酶抑制劑能夠與異丙腎上腺素協同增強心肌收縮力。因而,β3-AR/NO信號通路有可能是心臟中兒茶酚胺正性肌力作用的負反饋機制。

    在血管組織中,β3-AR細胞定位及其信號通路根據血管床、血管直徑和血管種類的不同而存在多種差異。在大鼠胸主動脈中,β3-AR主要定位于內皮細胞,與β1、β2受體一起通過NO合酶途徑提高細胞內cGMP水平[6],以BKCa、KATP、KV等鉀通道為效應器,共同調節血管舒張;在肺血管床中,β3-AR主要通過引起NO釋放和激活BKCa、SKCa鉀通道而舒張血管[18];而在大鼠門靜脈平滑肌細胞中,β3-AR興奮則是通過激活Gαs誘導的cAMP/PKA通路而刺激L-型鈣通道開放,繼而引起其下游靶通道的磷酸化[19],當然,cAMP通路的參與并不僅限于在門靜脈平滑肌細胞,β3-AR選擇性激動劑CL316243能在犬肺動脈中引起內皮非依賴性提高細胞內cAMP水平而舒張血管,提示在肺血管中β3-AR也能激活cAMP信號通路[20];在人胎盤動脈,選擇性β3-AR激動劑SR59119A能夠提高細胞內cAMP從而誘導內皮非依賴性血管舒張,卻并不影響cGMP水平;但在人海綿體中,β3-AR卻是通過抑制RhoA/Rho-激酶通路來實現血管舒張。

    6  展望

    β3-AR使人們對腎上腺素能受體的認識提高到了一個新的階段,它參與人體多個系統的功能活動,雖然相關研究仍有待進一步深入,但β3-AR無疑已成為新的藥物作用靶點。當前心血管病、肥胖癥、糖尿病等多種β3-AR相關疾病的發病率逐年上升,對β3-AR的相關研究為進一步闡明這些疾病的發病機制提供了新的線索,也為治療藥物篩選提出了新的作用靶點。目前,臨床上選擇性作用于β3-AR的激動劑與拮抗劑非常有限,進一步深入研究β3-AR相關藥物是β3-AR研究工作的新挑戰,對β3-AR的干預將為多種疾病的治療提供一條新的道路。

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作者單位:214005 江蘇無錫,無錫市傳染病醫院


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