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類風濕性關節炎的研究進展

來源:《中華醫學研究雜志》 作者:王銀山 2008-12-27
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摘要: 【摘要】 通過查閱新近的醫學文獻,進一步探討類風濕性關節炎(RA)發病機理、臨床分型以及目前的治療現狀。中醫學認為脾胃虛弱、氣血虧虛、痰濁內生,進而導致痰瘀互結、脈絡阻滯是該病的重要病機。根據病機特點主要分為風寒濕阻型、風濕熱郁型、痰瘀互結型、腎虛寒凝型、肝腎陰虛型、氣血虧虛型。現階段生物制劑治......


【摘要】  通過查閱新近的醫學文獻,進一步探討類風濕性關節炎(RA)發病機理、臨床分型以及目前的治療現狀。中醫學認為脾胃虛弱、氣血虧虛、痰濁內生,進而導致痰瘀互結、脈絡阻滯是該病的重要病機。根據病機特點主要分為風寒濕阻型、風濕熱郁型、痰瘀互結型、腎虛寒凝型、肝腎陰虛型、氣血虧虛型。現階段生物制劑治療RA已取得了突破性的進展,以細胞因子為靶點的生物治療為廣大RA患者開辟了一條充滿希望的新途徑,但是仍然存在諸多不足之處,如感染風險、價格昂貴等。而相對于現代醫學,中醫藥對RA的治療積累了大量的經驗,療效可靠,毒副作用低,是目前國內治療RA的最受注目和歡迎的治療手段之一。

【關鍵詞】  關節炎;類風濕性/中醫病機;關節炎;類風濕性/關節炎;類風濕性/病因學;復方/治療應用


    類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthrits,RA)是以關節滑膜慢性炎癥為主的自身免疫性疾病,引起關節腫痛,繼而導致軟骨破壞,關節間隙變窄,晚期關節畸形,最終出現不同程度的殘疾。根據統計表明RA在全世界均有發病,平均發病率為1%,而我國患病率為0.3%~0.4%,若未及時診治,70%患者2年后可致殘,平均壽命縮短10~15年。在臨床上為了致力于防止和減緩關節的破壞和改善患者的長期狀況,在過去的幾十年里都是趨向于應用改善疾病的抗風濕藥物(disease-modifying anti-rheumatic drugs DMARDs)[1~4],在過去的十幾年來,臨床上一直應用抗風濕病藥物(DMARDs),得到了很好的療效,但是,眾多應用DMARDs的患者幾年后常常會出現明顯的毒副作用以及逐漸失去臨床療效,結果多數患者的病情不能得到長期有效的控制[5~7],因此合理用藥,在疾病的早期控制病情的發展和轉歸,已成為國內外研究的熱點。現筆者就目前RA的研究現狀概述如下。

    1  中醫藥對RA病因病機的認識

    1.1  氣血不足,營衛失調   《內經》在論述痹證的發病機制時指出:“血氣皆少,感于寒濕,則善痹骨痛”;“血氣皆少,…善痿厥足痹”。東漢末年,著名醫學家張仲景首次以“歷節病”命名RA,指出歷節病是一種特殊的頑固性痹證,其血虛歷節的病機、證候是“少陰脈浮而弱,弱則血不足,浮則為風,風血相搏,即疼痛如掣。”這些皆說明氣血不足、體質虛弱致肉不堅而病痹[8]。從病因上看,風寒濕熱之邪只是本病發生的外部條件或因素。而氣血不足、營衛失調才是本病的重要內部原因或根本因素,從臨床表現上看,本病中晚期除四肢小關節疼痛腫脹、關節腫大變形、骨質改變以外,常伴有關節肌肉疼痛無力、少氣乏力、心悸、頭暈、面黃少華等氣血虧虛的證候表現,所以氣血不足、營衛不和既是本病的重要內因,也是病情發展變化的主要機制。

    1.2  脾胃虛弱,濕濁內生  中醫學認為脾胃虛弱,飲食失調,起居失常,可致氣血不足,衛外不能;或痰濕內生,濕濁為患,復感外邪而致痹。如《素問·四時刺逆從論》說:“太陽有余,病肉痹、寒中。”明代醫家汪蘊谷在《雜癥會心錄·痹證》中強調培補脾土的重要性:“況痹者閉也,乃脈絡澀而少宣通之機,氣血凝而少流動之勢,治法非投壯水益陰則補氣生陽;非急急于求肝腎,則拳拳于培補脾土,斯病退而根本不搖也。倘泥于三氣雜至,為必不可留之邪,而日從事于攻伐,則體實者安,而體虛者危矣。”本病臨床上除一般的關節局部癥狀如關節腫脹、疼痛以外,還有四肢乏力,肌肉消瘦,甚則肢體萎弱不用,胃脘痞滿,食少納呆,大便溏泄,舌質淡,苔膩等。濕為陰邪,其性粘滯、重著,不但單獨作祟,而且極易與其他外邪如風、寒、熱邪合而為病,使本病臨床表現紛紜復雜,纏綿難愈,故脾胃虛弱、氣血虧虛、痰濁內生是本病的重要病機。

    1.3  痰瘀互結,脈絡阻滯痹,是閉阻不通之意  當人體臟腑或肌表經絡受外邪侵襲,氣血痹阻不能暢通,機能障礙而發病,說明風寒濕熱侵入血脈中,隨血脈流竄,阻礙津液氣血的運行,經脈瘀阻[9]。王清任在《醫林改錯》中認為“…總逐風寒去濕熱,已凝之血,多不能活…用身痛逐瘀湯。”葉天士在《臨證指南醫案》中指出“久病入絡”說:“風寒濕三氣合而為痹,經年累月,外邪留著,氣血俱傷其他為敗瘀凝痰,混處經絡,經用蟲類搜剔,以動藥使血無凝著,氣可宣通”[10]。瘀血與痰濁既是機體在病邪作用下的病理產物,又是機體進一步病變的因素。本病日久痰濁與瘀血互結,以致病情纏綿難愈,關節腫大變形僵硬,皮下結節,肢體麻木,病處固定而拒按,日輕夜重,局部腫脹或有硬結、瘀斑,面色黧黑,肌膚甲錯或干燥無光澤,口干不欲飲,舌質紫暗或有瘀斑,舌下靜脈迂曲、延長、脈細澀等,現代中醫專家從以上病機出發對類風濕性關節炎進行了綜合治療并取得良效[11]。

    2  中醫藥對RA動物模型干預治療

    周學平等[12]用舒關溫經沖劑和舒關通絡沖劑治療大鼠佐劑性關節炎(AA),研究證明兩沖劑不但能明顯降低IgG、IgA水平,而且能明顯減少炎癥介質PGE2的含量,抑制IL-1異常產生。張文怡等[13]采用大鼠AA的病理模型來探討祛風濕方劑抗風濕作用的機制,結果AA大鼠腹腔巨噬細胞釋放升高的H2O2、IL-1水平顯著降低,作用強度與強的松相近。郝鈺等[14]研究發現二妙散加味(黃柏、蒼術、牛膝、秦艽)能使AA大鼠致炎側和非致炎側踝關節及足爪組織中的PGE含量與血清中總補體含量明顯降低。王旭丹[15]等研究認為痹痛康能顯著抑制小鼠腹腔巨噬細胞分泌TNF-α、IL-1。胡氏等[16]以RA臨床常見的寒濕阻絡證和濕熱阻絡證為研究對象,觀察了3種可溶性細胞因子受體(sCKR),即可溶性白細胞介素2、6受體(sIL-2R、sIL-6R),可溶性腫瘤壞死因子受體1(sTNFR1)水平的變化,結果RA患者3種sCKR均明顯高于健康人,且經治療后均顯著下降。何東儀等[17]用中藥復方問荊合劑進行了動物實驗,結果發現問荊合劑對Ⅱ型膠原誘導的大鼠關節炎具有一定抑制作用,可通過抑制關節滑膜分泌的炎性細胞因子TNF-α、IL-β的水平,從而減輕關節滑膜的炎癥。張國恩等[18]用中藥復方痹康飲合劑進行的動物實驗結果顯示,痹康飲合劑治療可以降低佐劑性關節炎大鼠血清中異常增高的IL-1β、TNF-α濃度,從而抑制或控制類風濕性關節炎病情發展。

    3  中醫藥臨床治療

    3.1  辨證分型論治  目前對RA的辨證分型主要依照《中醫病證診斷療效標準》中“痹”的證候分型進行,共分6型,即風寒濕阻型、風濕熱郁型、痰瘀互結型、腎虛寒凝型、肝腎陰虛型、氣血虧虛型,但各地醫家根據臨床經驗對該病的辨證分型又各有特色。比如,商憲敏等[19]提出本病常見證候亦有6型,其中不同的有寒熱錯雜型、脾腎兩虛型。具體治法:風寒濕痹型,治宜祛風散寒、除濕通絡,方用麻黃附子細辛湯合桂枝湯加減;風濕熱痹型,治宜清熱祛風、利濕通絡,方用白虎湯合宣痹湯加減;寒熱錯雜型,治宜祛寒清熱、散風除濕、通經活絡,方用桂枝芍藥知母湯加減;痰瘀凝滯型,治宜活血祛瘀、化痰通絡,方用身痛逐瘀湯合二陳湯加減;肝腎虧損型,治宜補益肝腎、強壯筋骨,佐以祛風散寒、除濕通絡,方用右歸丸合獨活寄生湯加減;脾腎兩虛型,治宜補脾益腎、強身壯骨,佐以散風化濕、溫經通絡,方用十全大補湯合薏苡仁湯加減。

    3.2  臨床分期治療  汪紅[20]將RA分初期、中期和晚期3個階段,并對中晚期RA44例以陰陽論治:陽虛寒凝,痰瘀互結證,用除痹溫經湯加減;陰虛熱郁、痰瘀互結證,用除痹清絡湯加減。劉孟淵[21]亦認為在治療RA時要臨床分期結合中醫辨證論治,活動期分為風濕熱型與風寒濕型。風濕熱型治宜清熱通絡、祛風除濕,以四妙散加味治療;風寒濕型治宜祛風散寒、除濕通絡,以蠲痹湯加味治療。穩定期分3型:痰瘀阻絡型,治以活血祛瘀、化痰通絡之法,方用桃紅四物湯合二陳湯加減;氣血虧虛、經脈痹阻型,治以補益肝腎、宣痹通絡之法,以大補陰丸治療;腎陽虛衰、經脈痹阻型,治以溫補腎陽、宣痹通絡之法。無論是辨證分型論治,還是臨床分期治療,中醫藥對RA的治療積累了大量的經驗,療效可靠,毒副作用低,是目前國內治療RA的最受注目和歡迎的手段之一。

    4  現代醫學對RA的研究

    4.1  RA相關的細胞因子  研究表明, IL-1 是破壞關節軟骨的最重要的細胞因子之一。它能促進滑膜細胞和淋巴細胞的增殖和分化,促進滑膜細胞和軟骨細胞合成并釋放前列腺素E2(PGE2) 和膠原酶。PGE2 和膠原酶引發滑膜炎癥反應、軟骨基質的崩解, 而局部免疫復合物、游離的膠原等分解產物刺激IL-1 的合成, 這樣形成一個惡性循環[22]。另外, IL-1 能刺激滑膜細胞和軟骨細胞合成過量的金屬蛋白酶, 包括膠原酶和基質溶素, 后者(又稱蛋白多糖酶) 能溶解破壞軟骨基質。IL-1 還能作用滑膜細胞和軟骨細胞釋放磷脂酶A2, 而磷脂酶A2 能抑制蛋白多糖前體物質氨基多糖的合成, 抑制各種生長因子對軟骨細胞的促有絲分裂作用。此外, IL- 1 還可誘導IL-2 和IL-6 產生, 在某些病理狀況下, IL-1可與IL-2 或TNF-α發生協同性生物學效應[23]。

    TNF-α與IL-1 一樣, 均是RA 發病機理中居中心地位的促炎癥性細胞因子, 參與RA 的發生發展過程。TNF-α誘導內皮細胞表達黏附分子( 如ICAM- 1) , 促進白細胞和血管內皮黏附滲透導致局部的炎癥。在體外, TNF-α刺激滑膜纖維母細胞和軟骨細胞產生PGE2 和膠原酶, 促進骨質破壞和骨的吸收及纖維母細胞增生, 抑制骨膠原的合成; TNF-α也能促進軟骨細胞分泌纖維蛋白溶酶激活劑, 使纖維蛋白溶酶原變成纖維蛋白溶酶而加快關節炎的損傷過程[24]。TNF-α增加滑膜及內皮細胞成纖維細胞生長因子的釋放而促進血管翳的形成; TNF-α還可促使滑膜細胞、巨噬細胞、纖維母細胞和軟骨細胞產生IL-1、IL-8 及TNF-α本身而加重組織損傷[25]。IL-6 與RAIL-6 又稱B 細胞分化因子, 具有多種生物學活性。IL-1 和TNF-α都能誘導IL-6 的合成和分泌, 與IL-1 和TNF-α一樣, IL-6 也是RA 關節炎癥中主要的炎癥介質。在RA中, IL- 6 的致病作用與IL-1 和TNF-α不同, 它不能直接刺激滑膜母細胞和軟骨細胞產生PGE2 和膠原酶, 而是增強了IL-1 和TNF-α的效應, 并且誘導其他細胞因子如IL-1、IL-2、TNF 的產生并發揮致病作用[26]。IL-6 誘導肝細胞合成多種急性時相反應蛋白, 如α1 酸性糖蛋白、α2 原球蛋白、SAA、SAP、C3 及B 因子等,與IL-1 一樣抑制肝細胞合成白蛋白。另外, IL-6 還能促進B 細胞產生免疫球蛋白IgG、IgM及合成類風濕因子(RF) [27]。

    4.2  細胞因子與RA生物治療  在臨床實踐中我們發現傳統的控制RA患者病情發展的藥物,如甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶等,療效并不令人滿意,并且一些應用此類藥物的患者雖然臨床癥狀已經緩解,但潛在的滑膜炎癥仍然存在,關節破壞仍在進展[28]。因此學者們努力尋找新的治療方法,試圖從發病機制上找出治療RA的新突破。近年研制出針對特定細胞因子的生物制劑,使人們看到了治療RA的新希望。在治療RA的生物制劑中,臨床上研究最多的就是腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的拮抗劑。TNF-α是活動期RA滑膜及血液中重要的細胞因子之一,主要由滑膜巨噬細胞產生。它能刺激滑膜成纖維細胞增生,分泌IL-6、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、趨化因子以及基質金屬蛋白酶和前列腺素等效應分子,在RA的發病中起著極其重要的作用。TNF-α拮抗劑的作用是特異性地拮抗TNF-α,抑制RA的病情進展。目前已批準上市的TNF-α拮抗劑主要有依那西普(etanercept)、英夫利西單抗(infliximab)和阿達木單抗(adalimumab)。此外致炎細胞因子中,特別是IL-1,在RA的發病機制中也起著重要作用[29]。IL-1能加速關節炎癥和退化變性,白細胞介素-1受體拮抗劑(IL-1Ra)是IL-1生物學作用的天然抑制劑[30]。RA滑膜細胞產生的促炎因子通過激活受體介導的細胞內信號傳導途徑觸發疾病相關通道,誘導致病介質產生。將IL-1Ra治療基因轉移到關節炎動物模型的滑膜細胞是一個緩解病情的方法[31~33]。IL-1受體拮抗劑能與IL-1競爭其受體,通過關節內轉移IL-1Ra cDNA來改善RA病情,已進行了I期臨床試驗。臨床發現IL-1受體拮抗劑用藥7 d后RA患者的壓痛關節數就明顯減少,血清學異常也有改善,且療效可持續3周以上,無明顯毒性作用和嚴重的副反應[34]。

    5  討論

    現階段,對RA的研究已經深入到細胞水平、分子水平,乃至基因水平,尤其是生物制劑治療RA已取得了突破性的進展,以細胞因子為靶點的生物治療將會為廣大RA患者開辟一條充滿希望的新途徑。但由于RA病因極其復雜,到目前為止醫學界仍沒有攻克RA這一世界性難題。雖然目前各種生物制劑開始應用于臨床,但是,隨著臨床應用研究的深入,近來有越來越多的文獻報告生物制劑的長期使用有可能導致嚴重的感染或活化隱性結核(latent TB)[35~43]。而且其治療代價昂貴,1年約需1萬美元,即便是美國也只有10%的RA 患者接受生物制劑治療[36],因此,生物制劑的應用一般只限于難治性RA(refractory rheumatoid arthritis RRA)。RA是一種致殘性較高的疾病,并可嚴重影響患者的生活質量,中醫藥治療本病具有獨特優勢,近幾年隨著RA發病機制的研究進展,中醫藥研究從單純的療效及抗炎、鎮痛研究方面取得了很大進展。但同時我們應注意到,目前臨床治療RA各家報道的有效率較高,但是缺乏相對明確的藥理、毒理學研究,到底中醫藥治療RA是偏于抗炎作用還是免疫作用,缺乏明確闡述,抗炎是針對何種炎癥,免疫抑制又是針對免疫的哪些病理環節,對其作用機理缺乏進一步研究。且診療標準不統一,可比性、重復性不強,多為簡單的臨床療效觀察,缺乏深入的具有前瞻性的對比性研究。雖然實驗研究較深入,但造模方法和其判斷標準各家不一,影響了可比性。如能在臨床實踐上加大樣本綜合研究,尤其是對中醫藥復方療效機理的研究,可促進中醫藥在治療RA方面取得更大進展,相信經過一定時間的探索和研究傳統中醫藥在RA領域里仍發揮其獨特的優勢。

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作者單位:530011 廣西南寧,廣西中醫學院附屬瑞康醫院國醫堂


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