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基于大鼠模型的蛛網膜下腔出血研究

來源:《中華醫學研究雜志》 作者:趙煒疆,吳崇厚,劉乃友 2008-12-27

摘要: 【摘要】 人們使用幾種手段在大鼠上模擬蛛網膜下腔出血模型,以研究SAH后的病理生理改變、腦損傷和遲發性腦血管痙攣。然而到目前為止沒有任何一個模型能夠完全模擬臨床上所觀察到的全部現象。筆者通過回顧有關大鼠實驗性蛛網膜下腔出血的研究性文獻,對大鼠實驗性蛛網膜下腔出血模型的致模方法、各方法涉及的研究內......


【摘要】  人們使用幾種手段在大鼠上模擬蛛網膜下腔出血模型,以研究SAH后的病理生理改變、腦損傷和遲發性腦血管痙攣。然而到目前為止沒有任何一個模型能夠完全模擬臨床上所觀察到的全部現象。筆者通過回顧有關大鼠實驗性蛛網膜下腔出血的研究性文獻,對大鼠實驗性蛛網膜下腔出血模型的致模方法、各方法涉及的研究內容和研究結論做以總結,從而對模型的適用范圍做一簡要評估,并從實驗性大鼠SAH模型中建立起對SAH的深入認識。筆者對已經發表的大鼠蛛網膜下腔出血模型進行了系統回顧,相關文章來源于Pubmed Medline的檢索系統,檢索主題詞分別為“subarachnoid hemorrhage + rat”和“subarachnoid hemorrhage + rats”,共篩選出符合標準的文獻146篇。筆者分別從致模方法和研究內容對這些文獻進行了初步分析。結果表明應根據不同的實驗需要選擇與之相適應的大鼠模型。在一些情況下,應使用兩種或多種大鼠蛛網膜下腔出血模型來闡明某些機制,從而達到最接近臨床的結果,以期明確大鼠在實驗性蛛網膜下腔出血研究中的重要作用。分析表明應根據不同的實驗需要選擇與之相適應的大鼠模型在一些情況下,應使用兩種或多種大鼠蛛網膜下腔出血模型來闡明某些機制,從而達到最接近臨床的結果。

【關鍵詞】  大鼠;蛛網膜下腔出血;枕大池注射;血管內穿刺;交叉前池注射

 Experimental subarachnoid hemorrhage in rats

    ZHAO Wei-jiang, WU Chong-hou, LIU Nai-you.Department of Medicine, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA 90048, USA

    【Abstract】  Several means have been undertaken to simulate subarachnoid hemorrhage (SAH) in rats, in which pathophysiological changes, brain injury and vasospasm are investigated. However, no single means has been used to help interpret the whole phenomena observed clinically. By tracing back the published experimental data in rats, we endeavoured to come up with the optimal means corresponding to a certain clinical phenomenon. We performed a systematic review on published data about the SAH model in rats. Published articles were identified by searching Pubmed Medline. Assessment items were classified into Pathological evaluation; Vasospasm exploration; Behavioral investigation and survival; whether application in pharmaceutical filtration. Certain rat subarachnoid hemorrhage model should be purposefully selected according to certain experimental design. In some special circumstances, two or more rat SAH model should be combined to interpret a complete mechanism to achieve a good result. Two or more rat models should be used to better our understanding of a phenomenon.

    【Key words】  Rat; subarachnoid hemorrhage (SAH); cisterna magna injection; endovascular puncture; prechiasmatic injection

    蛛網膜下腔出血引發的腦損傷已被關注多年,但SAH引發損傷的確切機制對基礎和臨床醫學工作者來說仍是巨大的挑戰,而動物模型則為我們探詢這些機制提供了一個平臺。在過去的半個世紀,人們在狒狒、猴、兔、犬以及大鼠上部分模擬了SAH發生中出現的各種現象[1~5],為SAH發生機制提供了大量的數據。在所有實驗動物中,大鼠模型因其性價比高、可相對準確的反應蛛網膜下腔出血而得到廣泛認可。有三種發展比較成熟的大鼠SAH模型: (1)枕大池注血模型(cisterna magna injection,CMI);(2)血管內穿刺模型(endovascular puncture mod,EVP); (3)交叉前池注血模型(prechiasmatic cisterna injection,PCI)。它們廣泛用于SAH繼發性腦損傷病理生理和組織病理方面以及腦大血管痙攣機制的觀察和研究。然而由于大鼠與人在種屬之間尚存巨大的差距,大鼠模型在反映SAH方面的重要性以及哪種模型更為優越都成為一個嚴峻的問題。鑒此,本文對近15年來Pubmed Medline上發表的有關大鼠SAH研究的文章進行一個小的回顧。

    1   方法

    1.1  文獻查詢及收選標準  入選文獻均為1990年—2005年8月Pubmed Medline收錄的已發表的有關實驗性大鼠蛛網膜下腔出血的論文,搜索主題詞為“subarachnoid hemorrhage/rat(s)”,限定于“title and abstract”。此外,其他限定還包括:(1) 使用自體或供體股動脈血進行枕大池注射,或使用血管內穿刺法致是模;(2)僅為單一的大鼠蛛網膜下腔出血研究,不涉及臨床研究。

    1.2  相關模型的文獻數量統計  分三個時間段:時間段1:1990—1995年;時間段2:1996—1999年;時間段3:2000—2005年。分別統計不同時間段使用不同模型的文獻數量以及相關文獻在全部文獻中的數量百分比。

    1.3  研究內容歸納  從模型制作方法、病理生理、損傷機制和血管痙攣發生機制角度進行歸納。

    1.4  結果總體評價  經檢索共查到從1990—2005年8月符合條件的有關大鼠蛛網膜下腔出血三大模型的文獻146篇。從1990—1995年,有關CMI、EVP和PCI的文獻數量分別為29(90.63%)、2(6.25%)和1(3.13%);從1996—1999年,相關文獻數量則為36(80%)、9(20%)和1(2.23%),其中有關PCI的文獻同時使用了CMI法;而從2000—2005年8月相關文獻數量則變為36(51.43%)、31(44.29%)和5(7.14%),其中PCI與CMI聯合應用的文獻有2篇。

    2  模型制作方法

    大鼠枕大池自體股動脈血注射法是自股動脈抽取自體血后,通過注射器或導管經寰枕筋膜將血液引入到枕大池,并通過將大鼠頭部傾斜一定角度令血液在蛛網膜下腔擴布的方法。注血量范圍0.07~0.5ml[6~8],有先抽出一定腦脊液,然后注射,有直接注射,注射速度從30s~10min不等。肉眼觀察血液廣泛分布于大鼠腦組織顳葉底面,Willis環周圍,額葉中線,小腦各腦葉間,腦干前后部,我們通過HE染色尚觀察到血液可通過第四腦室進入到第三腦室和側腦室。此外,為了使SAH后腦血管痙攣更接近人類的雙時相特點,人們在單次枕大池自體血注射的基礎上又復制了大鼠二次枕大池自體股動脈血注射法,即在首次注血24h或48h再行自體血枕大池注射,并將腦血管痙攣的觀察時間延長到SAH 7天。

    Fig 1. Numbers of references about three widely recognized experimental models in rats embodied by medline from 1990 to August 2005, which are divided into 3 stages:stage1 1990-1995; stage 2 1996-1999; and stage 3 2000-August 2005.CM cisterna magna injection, EV endovascular puncture, and PC prechiasmatic injection.

    血管內穿刺法也稱謝菲爾德模型(Sheffield model),與大鼠大腦中動脈線栓法類似,即將尼龍線通過頸外動脈,自頸內動脈導入大腦中動脈和前動脈交叉處并通過將線進一步向前推進2~3mm刺破交叉處,然后退出線至頸外動脈處,血液在壓力作用下涌入蛛網膜下腔,廣泛分布于大腦半球基底、凸面以及半球間蛛網膜下腔和整個腦室系統[9,10]。該方法可引起血管損傷和顱內壓突然升高,較好模擬動脈瘤破裂所引起的蛛網膜下腔出血情況,且腦組織損傷嚴重,神經功能缺損癥狀明確,但24h內死亡率較高(50%)[10],且由于每只大鼠損傷程度不一,CBF下降程度及死亡率亦有差異。

    視交叉前池注射法是將注射器通過視神經孔插入到視交叉前池將抽自股動脈或腋動脈的血液注入蛛網膜下腔,使其在蛛網膜下腔分布的方法。使用此方法注射動脈血0.3ml,死亡率為50%[11]。

    3  病理生理水平研究

    3.1  腦血流  腦血流是蛛網膜下腔出血后超早期改變的病理生理指標,也是評價藥物療效的重要指標之一。CPP是指平均動脈壓與顱內壓的差值,Bederson[10]在大鼠EVP模型中研究CPP(腦灌注壓)與CBF之間的關系,發現SAH 60s內CPP逐漸下降并達到最低點,然后開始升高,而CBF仍持續走低,并晚于CPP達到其最低點,且兩者峰值變化不存在相關性。上述發現表明盡管SAH后CPP的下降引起皮層腦血流的最初下降,但CPP降至谷底后其他因素如急性血管收縮則繼續參與到CBF下降中來[10]。腦血流測定的方法有放射性微球法、氫清除率法以及激光多普勒法。Kehl等[11]發現枕大池注血0.3ml,10min時CBF下降至正常值30%,并低水平持續2h,而預先給予阻斷20-HETE形成的17-ODYA和HET0016可使CBF下降的程度降低40%,并使血流于SAH誘導1h后完全恢復。

    Prunell[12]分別采用枕大池、血管內穿刺法和前交叉池注血法對CBF進行觀察,后者CBF于注血后均下降到35%。在枕大池注血中 SAH 15min內CBF逐漸升高,并回復至正常水平,不利于對SAH急性期進行研究。而血管內穿刺法、視交叉前池注血法中CBF在SAH 90min時可維持在正常值60%和 89%的水平。枕大池注血法對研究SAH晚期具有一定的價值。

    Critchley GR和Zausinger [13,14]采用EVP法發現蛛網膜下腔出血后ICP升高達(53.0±9.8)mmHg,且與腦血流下降相關,組織氧化水平也下降至正常值的(42.8±7.7)%。Clozel[15]采用放射性微球法進行rCBF監測發現,枕大池注血0.3ml可引起腦血流下降22%~38%,而經枕大池給予選擇性ETA受體拮抗劑五肽BQ-123可完全抑制SAH 60~120min時rCBF的下降。Sun等[16]在EVP模型中亦發現SAH可引起急性CBF下降,伴有ET-1活性明顯升高并持續24h。Naveri[17]使用激光多普勒血流儀發現,SAH 20min時靜脈給予血管緊張素Ⅳ(angiotensin Ⅳ, ANG Ⅳ)可在SAH 60min時使CBF從45%升高到84%。Yamamoto[18]使用示蹤劑15O-H2O進行正電子發射斷層掃描發現枕大池注血可明顯引起額頂及枕葉CBF下降,而預防性給予AVS[(+/-)-N,N’-propylenedinicotinamide]可改善CBF。這些提示SAH后腦血流下降與內皮素、血管緊張素、羥自由基以及Ca2+通道激活關系密切。

    此外血流持續保持在基線30%水平與炎癥反應明顯相關,且TUNEL陽性區域與炎癥反應高度吻合。Nestin、ED1、OX6以及細胞間粘附因子和腫瘤壞死因子呈免疫強陽性,以靠近外溢血液的腦組織反應為著[19]。Prunell等[20]使用EVP法研究表明急性CBF下降與繼發性細胞死亡的程度有關,提示凋亡樣通路的相關性,表明存在一個治療時間窗以便有充分的治療來減少SAH造成的最終損傷。

    3.2    顱內壓、腦組織水含量、血腦屏障  血腦屏障的完整性對于保持神經系統環境的恒定是十分重要的。許多神經系統疾病可引起血腦屏障的改變,包括高血壓、梗死、腦創傷和顱內壓突然增高[21]。Germanò在CMI大鼠模型中應用14C標記的α氨基異丁酸定量技術研究表明SAH可引起明確的蛛網膜下腔出血破壞[22],并指出控制改善BBB對治療蛛網膜下腔出血病人具有一定的臨床價值,此后Germanò使用伊文思藍外滲定量法研究發現使用calpain抑制劑可改善BBB,提高SAH大鼠的行為學表現[23]。隨后Gules在CM二次注血模型中研究發現SAH 7天大鼠BBB通透性出現改變,并與微血管內皮細胞凋亡一致[24]。

    實驗性蛛網膜下腔出血增加顱內壓、BBB通透性和腦水腫并引起較高死亡率。SAH可誘導大腦動脈VEGF和MAPKs的磷酸化,其次是大腦皮質。而Src家族蛋白酶抑制劑PP1可減少BBB通透性、腦水腫和死亡率并減少VEGF和MAPKs的磷酸化[25]。

    3.3  腦損傷機制研究  近年來,隨著人們對凋亡機制的深入了解和認識,以及臨床病理解剖研究中對有關凋亡證據的發現,人們逐漸明確了凋亡是蛛網膜下腔出血后腦損傷的機制之一[26,27],人們開始關注使用大鼠SAH模型來研究SAH后腦組織凋亡及其可能涉及的相關信號轉導通路。Prunell[20]使用EVP及PCI兩種方法對SAH后組織損傷的凋亡機制進行了研究。結果表明有1/3~2/3存活的大鼠于SAH 2和7天后腦片TUNEL染色顯示DNA斷裂。80%以上TUNEL陽性細胞為神經元,大多數TUNEL陽性細胞表現為染色質濃縮和/或發皰且Bax免疫染色增強。50%的TUNEL染色陽性神經元活性Caspase-3染色陽性,少數Bcl-2染色陽性。急性腦血流降至30%以下的持續時間與TUNEL染色的程度有關,表明SAH可在很大程度上引起遲發性細胞死亡,但并不是全部存活動物。急性CBF下降與繼發細胞死亡的程度相關,提示類凋亡樣通路與SAH有關,且存在一個時間治療窗以便采取充分的治療來降低SAH后的最終損害。

    Park等[27]在EVP模型中研究發現凋亡大多數情況下出現于大腦內皮細胞,部分出現于海馬神經元,還有較少量出現于大腦皮質,相應的也可觀察到BBB通透性和腦水含量的增加,同時伴有SAH 24h后神經損傷及高死亡率。分別于SAH前1h和SAH后6h腹腔內給予廣譜Caspase抑制劑z-VAD-FMK,可抑制內皮細胞TUNEL,降低caspase-3的活性,BBB通透性,緩解血管痙攣,抑制腦水腫和改善神經系統癥狀。此外,SAH后海馬及皮質細胞出現凋亡形態學改變伴有HIF-1α、VEGF和BNIP3免疫染色增強[10],這些都提示SAH后繼發性腦損傷神經元凋亡是多信號分子參與的高度復雜的調控體系。

    3.4  腦血管痙攣研究  自蛛網膜下腔出血可引起腦血管痙攣之后,人們首先開始關注SAH后腦血管痙攣的時相規律研究。應用的方法有動脈管徑直接測量法、血管造影法等。早期的血管痙攣觀察為直視下血管管徑測量[28],或通過腦血流量來反映[29],后來逐漸發展了血管造影術[30]以及腦灌注壓測量技術[9,31]。

    動脈血管造影是研究蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣時相變化規律的重要方法之一,是實時反映腦動脈血管管徑的重要手段。枕大池注血法由于保留了顱內動脈的完整性,因此形成封閉的管道系統以便使造影劑進入顱內循環的任一分支:進入大腦中動脈、大腦前動脈則形成前循環造影;順行或逆行進入基底和椎動脈則實現了椎基底動脈造影。造影劑入路有兩條途徑:經腋動脈逆行插管止于椎動脈起始部然后注入造影劑,造影劑經此順行經過椎動脈、基底動脈,實現后循環造影[30];經頸總動脈、頸內動脈注入造影劑,可同時實現前后循環顯影[32],亦有經頸總動脈逆行入路進行椎基底動脈造影[33],但前循環由于顱骨骨影干擾過多往往得不到很好顯示,故使用數字減影是較好的選擇,該方法仍可獲得很好的后循環顯影圖像。在體顱內大鼠血管痙攣模型痙攣觀察見表1。 表1  在體顱內大鼠血管痙攣模型痙攣觀察

    3.5  腦血管痙攣機制的研究  動脈瘤破裂性SAH后可首先出現短暫的CVS,而后CVS再次發生并于出血4~10天達到高峰[34]。CVS時血管平滑肌異常收縮,形態學上表現為平滑肌細胞收縮和營養不良,內皮細胞也出現營養不良表現,細胞之間以及細胞與基底層之間失去緊密連接,導致部分細胞脫落,一些細胞的胞漿固縮、膜發皰、染色質凝集,出現典型的凋亡表現[35]。血管平滑肌胞漿中Ca2+濃度異常升高導致肌球蛋白輕鏈(MLC)磷酸化增強是CVS時平滑肌收縮的關鍵環節,最近在大鼠蛛網膜下腔出血的研究證明其他信號傳導通路也參與了血管痙攣過程,可通過不依賴Ca2+的方式參與血管平滑肌細胞異常收縮,在CVS的發病機制中發揮重要作用。

    使用枕大池二次股動脈血注射大鼠SAH模型的研究表明,注血3、5和7天后光鏡和透射電鏡可觀察到動脈彈力層皺縮以及平滑肌細胞收縮,反轉錄PCR(RT-PCR)顯示Rho激酶α和β mRNA可在基底動脈中表達并明顯上調,于SAH5天時達到高峰[36]。Park等[27]在EVP模型中研究發現基底動脈內皮細胞凋亡,而經腹腔內給予廣譜Caspase抑制劑z-VAD-FMK,可抑制血管內皮細胞TUNEL和活性caspase-3的表達,緩解血管痙攣。Kusaka等[37]在EVP大鼠模型的研究表明SAH可誘導血管內皮生長因子(VEGF)和有絲分裂源激活蛋白激酶K(MAPK)的磷酸化,可被Src家族激酶抑制劑PP1降低。

    4  討論

    從模型數量上看,PCI法在三個時間段的使用數量均比較低,提示該方法在SAH腦損傷和腦血管痙攣病理生理機制研究中尚存在一定的局限性,其價值有待明確。而CMI法在各時間段所占的比重均比較高,表明該方法在反映SAH發病機制和藥物干預方面是比較全面和理想的模型。近10年來,EVP法日益受到關注,應用該模型的文獻數量也逐年增多,該方法尤其在繼發性腦損傷方面有其獨特的優勢:出血壓力與臨床接近,腦損傷比較嚴重而明確,但損傷的穩定性較CMI法差,且死亡率高,也不適合血管痙攣的造影觀察。

    通過對十幾年來有關實驗性大鼠蛛網膜下腔出血的實驗研究的文獻的綜合分析,可以明確SAH是一個復雜綜合的全腦性的病理損傷過程,涉及大腦大動脈、大腦微動脈以及各大腦區域腦神經元。蛛網膜下腔出血不僅造成實質性改變,也可造成一系列的神經功能和行為損傷。綜合各方面實驗性大鼠蛛網膜下腔出血的實驗研究不難看出,蛛網膜下腔出血實驗研究涉及到復雜的病理生理機制。一方面血液進入蛛網膜下腔引起一過性顱內壓增高,腦關注壓降低、腦血流量減少,造成一定程度腦缺血,而另一方面血液中的氧合血紅蛋白可直接造成腦實質損傷并可引起遲發性腦血管痙攣,進一步加重缺血性腦損傷。因此如何進一步明確蛛網膜下腔出血后腦損傷和腦血管痙攣機制還有待通過各種蛛網膜下腔出血模型對其進行進一步深入研究。綜上所述,結合各種模型對SAH某一機制進行研究是未來大鼠SAH模型應用上的一個合理選擇。

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作者單位:Los Angeles, CA 90048,USA 美國加州大學洛杉磯分校Cedars-Sinai醫學中心醫學部 2 北京,北京天壇醫院


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