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產科彌散性血管內凝血臨床診治進展

來源:《中華醫學研究雜志》 作者: 2009-8-24

摘要: 【關鍵詞】 產科 彌散性血管內凝血 臨床診治 彌散性血管內凝血(DIC)不是一種獨立的疾病,而是一個由多種病因引起的、以嚴重的止血功能紊亂為主要特征的病理過程[1]。 病理產科易并發DIC,是導致產婦死亡的主要原因之一。產科DIC可發生于正常或異常的妊娠后期、分娩期或產后某一短暫的時期,主要誘發原因為羊水......


【關鍵詞】  產科 彌散性血管內凝血 臨床診治

彌散性血管內凝血(DIC)不是一種獨立的疾病,而是一個由多種病因引起的、以嚴重的止血功能紊亂為主要特征的病理過程[1]。 病理產科易并發DIC,是導致產婦死亡的主要原因之一。產科DIC可發生于正常或異常的妊娠后期、分娩期或產后某一短暫的時期,主要誘發原因為羊水栓塞、胎盤早剝、死胎滯留與妊娠高血壓綜合征(先兆子癇與子癇),其他如感染性流產等亦可發生DIC。現將DIC的主要病因、臨床診斷及治療作一綜述。

    1  妊娠期的高凝狀態

    妊娠時母血多種凝血因子及纖維蛋白原明顯增加,血液呈高凝狀態[2]。 隨著孕期的延長,其程度逐漸增強,至產后才恢復正常。妊娠期纖維蛋白原、因子Ⅶ、因子Ⅷ、因子Ⅸ、因子Ⅹ等的增加較為明顯。纖維蛋白原含量可達到4~8g/L,為正常非妊娠者的2~3倍。因子Ⅷ的增加也較明顯,可增至正常人的120%~180%。凝血因子的升高有利于正常生產后的及時止血,但也成為妊娠期DIC多發的基礎條件。此外,妊娠婦女的動、靜脈與胎盤附著處相互溝通,并在子宮壁與胎盤之間形成絨毛間隙。分娩時胎盤絨毛、子宮蛻膜組織中所含的凝血活酶,易于從胎盤經子宮進入母體血循環,從而促進DIC的發生。

    2  產科DIC的主要病因與病理

    2.1  羊水栓塞  羊水栓塞是產科的一種嚴重并發癥,每3000~30000次分娩過程中發生1例,死亡率高達70%~80%,為造成孕產婦死亡的重要原因之一[3]。

    正常孕期幾乎無羊水進入母體循環。羊水進入母體的途徑尚未確定,主要有兩種可能性:一是子宮收縮,子宮腔內壓力增高,驅使羊水經子宮頸的小靜脈進入母體血循環;二是在胎盤早剝、子宮破裂的病理情況下,羊水由開放的子宮血管進入母體血循環。羊水穿刺檢查及宮腔注射等臨床操作也可引起羊水栓塞甚或發生DIC[4]。羊水內含有上皮細胞、角化物、胎脂、毳毛、胎糞等物質,這些物質與羊水本身均具有促凝作用。羊水內還含有因子Ⅷ活性、因子X激活物質、肺表面活性及胰蛋白酶樣作用等物質。羊水進入母體循環后對母體凝血系統的影響有:(1)啟動凝血過程。羊水及羊水內所含物質直接促進凝血酶原轉變成凝血酶。同時,羊水還具有因子Ⅷ活性,具有強烈的誘發DIC作用。凝血酶大量生成后,導致機體廣泛的微小血栓形成。(2)促進血小板聚集及活化。羊水內顆粒狀物質具有促進血小板聚集和血小板破壞的作用,血小板聚集增加促進微血栓的形成。廣泛的微血栓形成導致血小板的大量消耗,加重了血小板消耗性減少的程度。(3)激活纖溶系統。羊水還具有強大的纖維蛋白溶解活性。在促進廣泛的微血栓形成的同時,引起繼發性纖溶的亢進,使羊水栓塞的早期即可有纖溶產物增多(FDP等)。FDP等大量產生使纖溶過程加重,導致機體很快出現凝血功能障礙,血液呈低凝、不凝狀態。(4)羊水的機械性栓塞作用。羊水微粒物質造成微小血管內機械性栓塞與反射性收縮血管;同時刺激機體產生PGF2、5-羥色胺等血管活性物質,使小血管發生痙攣,導致肺血管高壓,右心排血受阻,導致循環呼吸衰竭,出現急性右心衰竭和急性呼吸衰竭,嚴重時可多系統器官衰竭。這些病理改變將誘發或加重DIC的發生,而DIC的發生也加重呼吸循環衰竭及其他器官的損傷。此外,母體對羊水內的抗原性物質可發生過敏反應,引起過敏性休克也是羊水栓塞時發生DIC的原因。

    2.2  胎盤早剝  妊娠20周以后,正常位置的胎盤在胎兒娩出前從子宮壁剝離則稱為胎盤早剝,是危及母兒生命的產科急癥,我國的發生率0.46%~2.1%。美國南部報導發生率0.46%~1.3%[3],胎盤早剝多數都有一定的外因,高血壓孕婦占44%,各種外力或跌倒占1.5%~9.4%或者有煙酒嗜好或吸毒。孕婦年齡較大或臍帶過短也易發生胎盤早剝。

    胎盤早剝時對母體凝血系統的影響有兩方面:(1)胎盤剝離處的滋養葉細胞和損傷的蛻膜含有豐富的TF凝血活酶,釋放后進入母體血循環時,可激活外源性凝血系統,促使凝血酶原被激活,使纖溶蛋白原轉變成纖維蛋白,導致發生DIC。這一過程使凝血因子大量被消耗,尤以血小板及纖溶蛋白原含量大為減少,導致出血不止。(2)纖維蛋白沉積,激活纖溶系統導致繼發性纖溶亢進。一方面致使機體產生大量FDP,另一方面則繼續消耗大量的凝血因子。FDP具有抑制纖維蛋白聚合和血小板功能的作用。因此,纖溶亢進加重了凝血障礙導致的出血。應引起重視的是,臨床出血的程度與體內凝血功能障礙的程度可能不相平行。因為胎盤早剝的部位及程度不同,可使出血分為顯性出血和隱性出血。應以凝血功能監測了解體內凝血功能障礙的程度。輕度凝血功能障礙,出血癥狀可不明顯。如血小板及纖維蛋白原大量被消耗,血液FDP可大量增加,提示體內凝血功能嚴重障礙。

    2.3  死胎滯留  死胎滯留宮內可出現纖維蛋白原減少性凝血功能的改變與DIC。死胎滯留并發DIC的原因主要是:(1)妊娠后體內處于高凝狀態。(2)變性或壞死的胎盤發生自溶,與羊水一道釋放大量的組織因子(TF)或TF樣物質,進入母體血循環,通過外源性凝血系統激活凝血過程,發生血管內溶血。(3)死胎組織壞死、自溶,釋放一些蛋白分解酶進入母體血液,激活體內凝血系統。死胎引起凝血功能障礙的發生過程大多較為緩慢,一般在胎兒死亡后2~3周即可出現纖維蛋白原的減少,隨著滯留時間的延長,纖維蛋白原的消耗程度逐漸加重,因子V、Ⅶ含量下降,血小板數減少,FDP增加,同時,繼發性纖溶也加重了體內凝血因子的消耗。

    死胎滯留并發DIC的發生率為1%~2%。如滯留時間超過4周,發病率明顯增加,至第5周時可達50%。DIC的發病較為緩慢,開始多為代償性,然后為慢性或亞急性DIC,暴發必較為少見。

    2.4  妊娠高血壓綜合征  妊娠高血壓綜合征時,循環血流量改變,血管痙攣,血液粘稠增加等導致全身組織器官發生缺氧;凝血因子改變也很明顯,主要有凝血酶抗凝血酶復合物(TAT)增高,血小板、纖維蛋白原量的減少,同時體內有抗凝血酶Ⅲ的減少。上述因素導致妊娠高血壓綜合征時常有慢性DIC的發生,而當合并有胎盤早剝等病理產科因素時,則易誘發急性DIC。妊娠高血壓綜合征也可造成胎盤血供不足,導致胎盤發生缺氧及胎盤滋養葉的破壞。據報道,妊娠高血壓綜合征患者體內有大量滋養葉碎片進入,而滋養葉內含有較多的組織凝血活酶,極易激活外源性凝血系統,誘發DIC。也有可能是,胎盤滋養葉的異體抗原進入母體后,發生抗原抗體反應等免疫反應,從而激活凝血系統而誘發DIC。妊娠高血壓綜合征者的可溶纖維蛋白單體、D  二聚體、FDP及纖維蛋白肽A(FPA)等增高,其增高程度與妊娠高血壓綜合征病情呈正比。提示妊娠高血壓綜合征患者體內存在凝血過程的激活及纖維蛋白的溶解。子癇是妊娠高血壓綜合征的嚴重階段,可以發生在產前、產時及產褥期。子癇患者也常并發DIC,以慢性DIC為主。在子癇患者的胎盤血管及腎小球中發現有纖維蛋白的沉積。胎盤的血液供應常受到影響,使胎盤受到損傷。損傷后的胎盤可釋放大量組織凝血活酶物質進入母體血循環,誘發程度不等的血管內凝血過程,亦可誘發伴有嚴重臨床出血的DIC。

    2.5  其他

    2.5.1  妊娠期及產后重癥感染  產科重癥感染多見于感染性流產、分娩期及產后感染等。重癥感染時對凝血系統的影響因素:(1)細菌產生的毒素和具有促凝活性酶類物質。(2)細菌及細菌形成的抗原抗體復合物。(3)感染引起的中毒、休克等。細菌內毒素可直接激活Ⅸ因子而啟動內凝血系統,也可以作用于血小板;損傷血管內皮,致使血管膠原暴露,引起因子Ⅶ被激活;可抑制巨噬細胞的功能,使巨噬細胞不能及時有效地去除循環中被激活的凝血因子及促凝物質。妊娠期及分娩期體內表現出的高凝狀態,加上上述誘因的作用,使感染時極易發生DIC。

    2.5.2  感染性流產或人工流產后感染  子宮內存在大量具有凝血活酶活性的組織因子,進入血液循環引起DIC[4]。

    2.5.3  滋養細胞腫瘤  發生變性的絨毛易于壞死、脫落,常產生大量TF進入母血,成為導致DIC的直接因素;腫瘤細胞可以侵犯子宮肌層及血管,破壞血管壁的完整性,使血管內膠原纖維暴露,激活血中凝血因子,也是誘發DIC的一種因素。

    2.5.4  手術  妊娠患者體內存在高凝血傾向,具有發生DIC的基礎,而手術則是一種誘因,手術造成的創面組織損傷,血管破壞及出血,會使組織凝血活酶的釋放增多,可能會加重各種病理產科具有的誘發DIC的危險。

    3  產科DIC的診斷

    3.1  臨床特點  產科DIC的臨床表現主要有如下特點:(1)以急性型為多見,發展甚為迅猛,也可能與對亞急性型及慢性DIC病例漏診較多有關。(2)臨床表現主要為陰道傾倒性大出血,其他部位的出血相對少見,亦可見注射部位及手術創口滲血不止。(3)臨床發現DIC時,其外溢的血液多已不易凝固,提示患者可能已進入消耗性低凝血期。(4)病因較為明確并易于去除,而一旦病因及時得到處理,DIC多可迅速控制,故預后相對較好。

    羊水栓塞、胎盤早剝并發DIC時的出血多為子宮大出血;胎盤早剝約有40%孕婦發生DIC[4]以迅速發生休克為突出的臨床表現,早期可無明顯出血征象或僅有少量陰道出血。在羊水栓塞并發DIC時,可能出血癥狀尚不明顯即有呼吸窘迫、休克的發生,成為患者突出的或首發癥狀,嚴重病例因重要臟器功能的衰竭而早期死亡,此類患者的臨床出血可能被有所掩蓋。

    3.2  實驗室檢查  產科DIC實驗室檢查應注意下面幾個問題:(1)對無明顯DIC表現,但存在發生DIC的高危因素有,如妊娠高血壓綜合征、死胎滯留等患者體內多種凝血因子水平有所增高,可能會掩蓋發生DIC后的消耗程度,故前后對照進行動態觀察,有利于診斷。(2)對病情危急又高度懷疑DIC的患者,如羊水栓塞等,在實驗室結果出來前,應開始DIC的治療。(3)婦產科的DIC大多為急性或暴發性,對實驗室條件不具備或來不及進行常規DIC檢查者,應以臨床表現為主,結合快速簡便的實驗室檢查進行診斷。如外周血涂片細胞形態學檢查,發現破碎紅細胞或異型紅細胞達到10%或以上,血沉與發病前相比變為正常或減慢,即可診斷。(4)妊娠期雖有凝血功能的異常改變,但分娩后很快會恢復到正常。

    3.3  微循環衰竭及臟器栓塞的檢查  血氣分析有低氧血癥、酸中毒的改變。臟器功能檢查可發現相應的功能損害,影像學檢查有臟器出血或栓塞的表現,其中B超對胎盤早剝的血腫,X線對肺水腫,CT與MRI對腦血管改變有較高的診斷價值。

    3.4  病理產科的檢查  血液沉淀或涂片檢查,可找到羊水有形成分等。

    在鑒別診斷中,要與其他病因誘導的DIC鑒別。產科DIC往往以產后大出血為突出表現,但非DIC性產后大出血更為常見,如產程過長或藥物(硫酸鎂與阿司匹林)導致的子宮收縮乏力,胎盤滯留,宮頸撕裂,子宮破裂等。這些因素與產科DIC的原因可互為因果或相互影響。此外,產婦有各種出血性疾病(血小板減少、血小板無力癥、血管性血友病、無纖維蛋白原血癥以及其他凝血因子缺乏)時亦可發生產后大出血,應特別引起注意。

    4  治療

    產科DIC往往來勢兇險,早期診斷與早期治療極為重要。妊娠并發的DIC常常有較為明確的誘因,及時去除誘因可有效改變DIC的發展過程。因此,特別強調原發疾病的治療。機體內環境也是誘發和影響DIC的重要因素,應積極加強支持輔助治療,改善缺氧休克等病理狀況。

    4.1  原發病的治療或誘因的去除  應綜合判斷每一發生DIC病例的可能誘發因素,確定正確的治療方案。及時去除誘因加上合理的抗凝治療常可使DIC得到緩解。對于有或無出血的患者,都應密切監測凝血功能的變化,根據凝血功能改變的程度,選擇合適的產科處理措施以去除病因[5]。對產前合并DIC的患者,在病情發展迅速且短期內難以結束分娩者應考慮手術終止妊娠。死胎在體內滯留的時間越長,誘發DIC的可能性越大,根據病情不同,采取清宮或引產術以排出死胎。在死胎排出后,病情即可得到緩解,不必使用抗凝療法。對胎盤早剝患者,可根據具體情況選擇引產或剖宮產術以及時終止妊娠。為減少組織凝血活酶繼續進入母體循環,術前應給予破膜處理,使羊水流出以降低子宮容積。如出血嚴重,可給予子宮切除術。羊水栓塞起病急,來勢兇猛。除積極給予全身搶救外,采取果斷的產科處理是治療DIC的關鍵。發生于胎兒娩出前者,在改善機體內環境的同時,可行剖宮產術或產鉗吸引術迅速結束分娩。術中或術后如有嚴重子宮出血時,應及時考慮作子宮切除術或雙側子宮動脈栓塞術。

    4.2  抗感染及抗休克治療  感染產生的內毒素是誘發DIC的因素,及時控制感染,減少內毒素的產生直接有利于DIC的治療,亦可為去除誘因而行手術治療時創造條件。及時清除感染病灶,并給予大劑量抗生素治療。

    4.3  抗凝治療  DIC發生時,早期體內有廣泛的血管內凝血及血栓形成,后期可繼發纖溶亢進,同時,這兩種過程也可能平行交叉發生,導致臨床對凝血狀態難以明確判斷。因此,抗凝治療應盡量早期進行,以阻止體內廣泛發生的凝血過程。對已經形成的血栓抗凝治療無效。

    肝素是治療DIC的最主要抗凝藥物。從臨床來講,肝素的使用有導致出血的危險,目前已較少使用。肝素的相對分子質量較大,不能通過胎盤,對胎兒影響較小。

    肝素適應證與用量隨病情而異。急性羊水栓塞時DIC的發生較急,多在數分鐘內出現嚴重癥狀,如急性呼吸衰竭、低血壓、子宮強烈收縮及昏迷等,應及時給予肝素。首次50mg,然后再采用連續靜脈滴注。低相對分子質量肝素(LMWH)與普通肝素相比較具有較多優點,近年來已普遍應用于臨床,但是否影響胎兒尚等探討。

    抗凝血酶是體內重要的抗凝因子,日本學者采用靜脈輸注抗凝血酶治療急性DIC取得了明顯效果[6]。

    4.4  補充凝血因子  DIC時大量凝血因子被消耗,造成消耗性出血。及時補充凝血因子是治療DIC的重要措施。經驗證明,凝血因子的補充不會加重體內凝血過程。多數學者認為,在抗凝治療的基礎上給予適當的凝血因子補充較為適宜。

    4.4.1  新鮮全血、新鮮血漿或新鮮冷凍血漿  有補充血容量的作用,還可以補充被消耗掉的凝血因子,其中如纖維蛋白原的補充尤為重要。最好在有中心靜脈壓監護下進行補充,以達到有效補給量而又不致發生心肺并發癥。庫存血液制品的輸注,可能會起到與治療相反的作用,應盡量避免使用。

    4.4.2  纖維蛋白原及冷沉淀物  可在肝素化的前提下予以使用,纖維蛋白原每次4g,對糾正消耗性低凝血狀態有較好療效。冷沉淀物含有纖維蛋白原和因子Ⅷ,可有效提高血中纖維蛋白原水平。

    4.4.3  血小板  在血小板減少的患者,如血小板低于20×109/L時,常會出現威脅生命的嚴重出血,應緊急給予輸注,每24h 12U(單采),使血小板迅速達到安全水平。

    4.5  抗纖溶療法  不提倡給產科DIC患者單獨使用抗纖維蛋白溶解藥物,除非有客觀證據表明體內凝血過程完全停止,同時纖溶仍有亢進。

    4.6  腎上腺皮質激素  同于DIC晚期纖溶亢進時,一般使用氫化可的松100~300mg/d或地塞米松5~10mg/d,分1~2次靜滴,并在肝素治療基礎上使用。

    綜上所述,產科DIC應以預防為主,應提高高危妊娠、分娩的認識和處理,防止DIC的發生。產科DIC的發病特點是發病急,一旦發生DIC應積極結束分娩,去除子宮內容物,阻斷外源性凝血物質,病情可迅速好轉,自然緩解,必要時不失時機的使用抗凝劑防止DIC的發展。

【參考文獻】
  1 宋善俊,王鴻利,李家增.彌散性血管內凝血,第2版.上海:上海科學技術出版社,2001.

2 樂杰.婦產科學,第6版.北京:人民衛生出版社,2005.

3 黃澤毅.中華婦產科學.北京:人民衛生出版社,2000.

4 周郅隆.高危妊娠的監護與處理.上海:上海科技教育出版社,1999.

5 Signorec,Mills JL,Qianc,et al.Circulating angiogenic factors and placental abruption.Obstet Gynecol,2006,108(2):338-344.

6 Tikkanen M,Nuutila M,Hiitla M,et al.Clinical presentation and risk factoes of placental abruption. Acta Obstet Gynecol Scand,2006,85(6):700-705.

(編輯:張 犁)


作者單位:476700 河南寧陵,寧陵縣婦幼保健院


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