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腦微血管內皮細胞與神經細胞相互作用的研究進展

來源:《中華醫學研究雜志》 作者: 2009-8-24

摘要: 【摘要】 神經細胞的自我更新對腦功能的動態平衡非常重要。在人和動物發育的過程中,神經干細胞位于一個由腦微血管內皮細胞形成的微血管環境中。所以微血管內皮細胞與神經細胞的相互作用對神經系統和血管系統功能的完整具有至關重要的作用。 【關鍵詞】 血管內皮細胞。...


【摘要】  神經細胞的自我更新對腦功能的動態平衡非常重要。在人和動物發育的過程中,神經干細胞位于一個由腦微血管內皮細胞形成的微血管環境中。在動物整個發育過程中,該環境對神經系統發生發育具有重要的調節作用。在成熟的腦中,神經系統與血管系統是兩個并行的系統,兩者之間的相互促進相互支持實現了神經的發生和血管的形成。所以微血管內皮細胞與神經細胞的相互作用對神經系統和血管系統功能的完整具有至關重要的作用。

【關鍵詞】  血管內皮細胞;神經干細胞;膠質細胞

近幾年研究證明,神經干細胞的自我更新、增殖和分化對腦的功能結構的動態平衡至關重要[1]。在成熟的哺乳動物腦中,神經干細胞主要存在于兩個區域,包括前腦的腦室下區(SVZ)和海馬區的顆粒細胞層下帶(SGZ)[2]。在整個生命過程中,這兩個區域在特定的條件下不斷地產生神經元和神經膠質細胞。成熟的SVZ區主要有3種神經前體細胞,分別是A型細胞、B型細胞和C型細胞[2],B型細胞是膠質細胞樣前體細胞,可以表達膠質纖維酸性蛋白(GFAP),它們可以進行自我更新產生神經元和星型膠質細胞,故被認為是神經干細胞。B型細胞通過快速分裂可以產生過度放大細胞和C型細胞。而C型細胞具有產生A型成神經細胞的能力,故B型細胞和C型細胞也被認為是神經干細胞[3,4]。中樞神經系統(CNS)發育過程中還存在多種分化程度更高的神經前體細胞,少突膠質細胞-2型星形膠質細胞的前體細胞(oligodendrocyte-type 2 astrocyte precursor,O2A)為一類膠質前體細胞,可從新生大鼠視神經、皮層及脊髓分離。O2A可分化為少突膠質細胞和2型星形膠質細胞,但不能形成神經元。O2A進行體內移植后可分化為少突膠質細胞[5]。星形膠質前體細胞是另一類膠質前體細胞,可從胚胎期(E16)小鼠小腦內分離,不表達神經膠質酸性蛋白,培養時依賴表皮生長因子,可分化形成星形膠質細胞,表達A2B5標記,不能產生少突膠質細胞,提示星形膠質前體細胞與O2A為兩種不同的膠質前體細胞[6]。定向分化的膠質前體細胞(glial-restricted precursors,GRP)為另一類膠質前體細胞,可來源于發育階段脊髓,同時呈A2B5和nestin陽性。GRP與O2A不同,GRP可形成兩種星形膠質細胞,O2A只產生一種星形膠質細胞[7]。此外,還有神經元定向分化的前體細胞,表達E-NCAM標記,其形態與神經上皮細胞、神經嵴細胞、膠質前體細胞均不相同。培養可維持前體細胞未分化狀態,能分化成熟為多種神經元,不能產生少突膠質細胞和星形膠質細胞[6,7]。

    1  神經干細胞與微血管環境

    神經細胞主要發生在成熟腦的前腦的SVZ區。在該區的神經干細胞生活在腦微血管內皮細胞提供的神經血管單元中。在發育過程中,神經系統與血管系統緊密聯系,形成兩個平行系統。這兩個平行系統共同創造了神經干細胞的自我更新、增殖和分化的特殊的微環境(niche)[8]。研究發現,在成熟大鼠腦的海馬區的SGZ,增殖細胞中有高達37%的細胞是血管內皮祖細胞,內皮祖細胞與神經干細胞和血管芽細胞(angioblasts)的增殖與SGZ區的微血管環境緊密聯結。因此,許多學者認為神經營養因子在動物腦中對保持神經干細胞的可塑性具有重要的作用[9]。

    2  內皮細胞對神經干細胞的作用

    越來越多的證據表明,微血管內皮細胞既可促進神經干細胞的增殖,又可抑制其分化。2008年的一篇文獻報道神經干細胞與腦微血管內皮細胞共同培養時,神經干細胞的增殖明顯被促進,但它抑制神經干細胞在體外向神經元和星形膠質細胞的分化[10]。還有文獻報道,在腦缺血的條件下,神經干細胞對腦內皮細胞具有一定的代償性作用。Teng H等將正常大鼠的SVZ區的神經干細胞與中風邊緣提取的腦內皮細胞共同培養時發現其促進了神經干細胞的增殖和神經元樣分化而抑制了星型膠質細胞樣的分化[11]。內皮細胞還可以誘導人胚胎干細胞起源的神經干細胞增殖和分化。作者進一步將內皮細胞同神經干細胞用不通過細胞的膜分離時,發現內皮細胞對神經干細胞仍然具有誘導作用。結果表明這種誘導作用是通過可溶性因子的釋放而不是細胞接觸來實現的[12]。電刺激可以誘導SGZ區神經干細胞的增殖,Joakim Ekstrand等利用腎上腺皮質酮可以明顯抑制電刺激引起內皮細胞的增殖,但是他們發現對神經干細胞的增殖卻并沒有發生關聯的細胞增殖抑制[13]。有學者推測血管內皮細胞對神經干細胞增殖促進作用主要是通過分泌營養因子或信號分子傳遞實現的,神經干細胞增殖并不依賴于內皮細胞的增殖[14]。與之前報道的內皮細胞促進神經干細胞的增殖的報道不同,Tamara Roitbak等發現內皮細胞也可以抑制神經干細胞的增殖,從而保證了神經干細胞的分化潛能。作者進一步的研究發現內皮細胞通過分泌骨形成蛋白(BMP),通過P53和P21激活神經干細胞中的BMP/Smad信號通路,使神經干細胞可逆性的出現細胞周期,停滯在G1期。在此過程中,伴隨著PTEN(胚胎神經干細胞增殖的負調因子)的增加和Akt磷酸化水平的下降。BMP提供了一個反饋機制來調節神經干細胞的增殖,保持神經干細胞的動態平衡[15]。

    3  內皮細胞與神經干細胞的相互作用

    利用重組人促紅細胞生成素(rhEPO)可以誘導神經細胞發生和血管形成。Wang L等利用神經細胞和內皮細胞共同培養的系統,研究經rhEPO處理神經干細胞是否促進內皮細胞的血管發生。研究發現EPO通過PI3K/Akt和ERK1/2信號通路增強了神經干細胞中VEGF的分泌,上調了腦微血管內皮細胞的VEGFR表達,促進了血管內皮細胞的血管樣發生[16]。文獻報道,在體外共培養神經干細胞可以促進內皮細胞分化和毛細管樣結構的形成。但是,在缺血條件下,神經干細胞的應激反應則不明顯。而Tamara等利用血清饑餓和氧糖剝奪模擬體內的缺血模型,給予神經干細胞與內皮細胞共同培養,可以有效地抑制內皮細胞的凋亡,保持內皮細胞的毛細管樣結構。進一步研究發現,短時間內共培養的神經干細胞并不向內皮細胞分化,共培養10天后神經干細胞則向神經元、星型膠質細胞及內皮細胞分化。這些發現充分說明神經干細胞在缺氧缺血條件下對內皮細胞保護的應激反應,而這種反應是通過HIF-VEGF信號通路實現的[17]。這種病理狀態下,神經干細胞對內皮細胞的代償性作用在Teng H的結果中也得到證實。Teng H等將收集到的中風的神經干細胞的條件培養液與正常的腦微血管內皮細胞共培養時發現其促進了腦內皮細胞的毛細血管樣結構的形成。進一步研究發現,當阻斷 VEGFR 2h后,毛細血管樣結構消失。這一結果說明VEGF參與了此過程[18]。在神經干細胞與內皮細胞相互接觸發生作用前,神經干細胞必須首先黏附在血管內皮細胞上。已有研究表明,膜整連蛋白可介導這種黏附過程。膜整連蛋白α2、α6和β1可介導人神經干細胞與腫瘤壞死因子α(TNFα)刺激人臍靜脈血管內皮細胞(HUVEC)之間的黏附作用,此黏附作用不依賴于膜整連蛋白α4、αv及趨化因子。成熟的SVZ區神經干細胞普遍表達層黏連蛋白受體膜整連蛋白α6β1,并且打斷膜整連蛋白α6β1可以抑制神經干細胞同內皮細胞的黏附,改變它們的位置,抑制體內的細胞增殖。以上結果顯示膜整連蛋白α6β1對成熟的SVZ區神經干細胞與它的血管生存環境具有重要的作用[5]。

    4  其他神經細胞與血管內皮細胞的相互作用 

    其他神經細胞與內皮細胞往往形成一個特殊的血管單位進一步形成血腦屏障(BBB)和血視網膜屏障(BRB),兩者統稱為血神經屏障(BNB)。血神經屏障是由內皮細胞、星型膠質細胞和神經元細胞形成的神經血管單位形成的致密網絡,對神經活性的微血管環境具有調節作用。BNB中的內皮細胞與血管周細胞之間具有一定的不同點,他們被四種蛋白包繞,包括膠原蛋白、層黏連蛋白、纖連蛋白、硫酸肝素蛋白聚糖形成的膜所包圍,包被在膠質細胞尾足的鞘中。BNB是星型膠質細胞為主,但最重要的結構是緊密連接[19]。這3種細胞間復雜的相互作用共同調節了血神經屏障,形成了穩定的神經血管單元,保證了神經細胞的功能正常。

    在成熟的CNS中,神經元并不直接與內皮細胞相作用。相反,星型膠質細胞介導了神經血管單位的連接,但是,在發育過程中,未分化的神經元同內皮細胞直接相互作用。因此,早期神經元可能對BNB中的內皮細胞具有作用[20]。而內皮細胞起源的生長因子可能是為腦神經元提供營養支持的來源[21]。

    星型膠質細胞在BNB的誘導和調節中具有重要的作用。實際上,星型膠質細胞可以上調內皮細胞中緊密連接蛋白[22],轉運蛋白和屏障相關的標記酶活性[23]。星型膠質細胞可以誘導非CNS中的血管內皮細胞形成緊密連接和上調BNB的分子標記。內皮細胞也可以誘導星型膠質細胞生長和分化。膠質細胞起源的A-激酶錨定蛋白12(AKAP12)可以影響BNB的形成。用AKAP12表達的星型膠質細胞條件培養液處理人視網膜內皮細胞,作者發現AKAP12通過抑制人視網膜內皮細胞中蛋白激酶Czeta(PKCzeta)的磷酸化水平和Rho激酶活性,從而影響VEGF和血小板反應素(TSP-1)水平,進而調節血管發生和屏障形成[24]。

    5  展望 

    神經細胞、星型膠質細胞、小膠質細胞和內皮細胞形成血管神經單元,構成了親密的網絡結構,稱為BNB。BNB對腦具有重要的保護作用,可使某些氣體分子、營養因子和生物信號選擇性的通過,但是,一些生物大分子及有害分子則被阻擋在屏障之外。緊密連接的喪失或者星型膠質細胞與內皮細胞黏附異常都會導致血神經屏障的功能異常。屏障功能異常與許多疾病有關,近期比較關注的是阿茲海默癥及帕金森病等[25]。研究星型膠質細胞,小膠質細胞和內皮細胞之間的相互作用,可以進一步探討調節血神經屏障的功能,了解某些神經系統變性病的發病機制,為治療這些疑難病癥提供新的靶向。

    有人預計到2040年全世界將有4億人口忍受神經退行性疾病所帶來的痛苦,這個數目是目前的兩倍多。傳統的觀點認為神經退行性疾病本質上是由神經元損傷引起的。但是,最近的研究證據顯示與神經系統毗鄰的微血管并不像原來認為的是整個過程的旁觀者。實際上,新的研究顯示誘導血管形成的信號轉導可以激發或誘導神經細胞凋亡、變性,繼之引發神經病變,所以研究神經細胞與微血管內皮細胞的相互作用,可以幫助我們進一步認識神經系統某些變性病的發病機制,從而為治療該類疾病提供新的思路。

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(編輯:張 犁)


作者單位:山東省科技攻關項目(編號:2008GG10002014)250033 山東濟南,山東大學第二醫院神經內科(Δ通訊作者)


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