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代謝綜合征病因和發病機制的研究進展

來源:《中華醫學研究雜志》 作者: 2009-8-24

摘要: 【關鍵詞】 代謝綜合征 病因 發病機制 研究進展 代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)是一種以多種心血管危險因素聚集為特征的臨床綜合征[1]。MS的發病受多種因素影響,多數研究者認為,MS是多因素共同參與發病,胰島素抵抗(insulin resistance,IR)、高胰島素血癥、肥胖、遺傳及環境等起重要作用[2]。本文......


【關鍵詞】  代謝綜合征 病因 發病機制 研究進展

代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)是一種以多種心血管危險因素聚集為特征的臨床綜合征[1]。MS的發病受多種因素影響,多數研究者認為,MS是多因素共同參與發病,胰島素抵抗(insulin resistance,IR)、高胰島素血癥、肥胖、遺傳及環境等起重要作用[2]。本文就MS的病因和發病機制做一綜述,現報告如下。

    1  病因學

    1.1  遺傳因素  近10年,肥胖、2型糖尿病(diabetes mellitus,DM)、血脂紊亂、高血壓、IR等MS成分的遺傳學研究受到越來越廣泛的關注。MS具有明顯的家族聚集性,存在既復雜又明顯的遺傳學基礎。Hunt等[3]在美國國家心肺血液研究所(NHLBI) 的心臟研究中發現,2型DM或者有高血壓家族史與MS的發生顯著相關,提示它們有共同的遺傳病因。Kissebah等[4]通過對507個肥胖高加索人核心家庭共2209名研究對象的基因組掃描,確定了在3號染色體(3q27)上的數量性狀位點與6個MS的中間表型有很強的相關性,這些中間表型包括體重指數(BMI)、體重、腰圍、臀圍、腰臀比、胰島素和胰島素/葡萄糖。3q27上包括了兩個與MS強相關的候選基因:可溶性載體家族2(GLUT2)葡萄糖轉運體和脂聯素基因。

    1.2  炎癥因素  慢性亞臨床炎癥是MS的發病基礎之一。對于健康人群心血管事件和2型DM進展,炎癥、代謝紊亂和心血管疾病之間的關聯,炎癥標記物已成為主要的預報因子。

    1.2.1  超敏C-反應蛋白(hs-CRP)  血漿CRP隨MS危險因素的增多而表達增加,可提示一定的預后信息。陳建華等[5]對2453例自然人群進行檢測,有代謝綜合征者408例(16.6%),代謝綜合征者hs-CRP水平(1.73±0.54)mg/L與無代謝綜合征者(1.46±0.58)mg/L比較,差異有統計學意義,P<0.05;且隨著代謝綜合征組分的增加,hs-CRP水平逐步升高(P<0.05)。相關分析顯示hs-CRP濃度和年齡、體重、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、餐后2h血糖、甘油三酯呈正相關,與HDL-C呈負相關。用逐步回歸篩選變量,結果顯示影響hs-CRP水平的主要因素為體重指數、年齡、甘油三酯、高密度脂蛋白、舒張壓,P<0.05。在調整年齡、性別及吸煙等影響因素后,hs-CRP與代謝綜合征的發生顯著相關(OR=1.126, P<0.001)。代謝綜合征者hs-CRP水平高于無代謝綜合征者;且隨著代謝綜合征組分的增加,hs-CRP水平逐步升高。Florez[6]等觀察超重者CRP與代謝綜合征的關系時發現,腹型肥胖是與CRP值升高相關的唯一最重要的代謝綜合征組分。Gonzalez[7]等在評估CRP與代謝綜合征、胰島素抵抗的關系研究中發現代謝綜合征患者其CRP水平明顯高于無代謝綜合征者;并且CRP水平的升高與代謝綜合征組分數目的增加呈線性相關。由此可見,hs-CRP水平的升高是發生代謝綜合征的危險因素之一。

    1.2.2  白細胞介素6(interleukin 6,IL-6)  IL-6作為炎癥標志物與MS的發生、發展有著密切聯系。有關包括糖尿病的代謝綜合征人群研究中血清IL-6水平相關因素分析結果顯示IL-6與糖尿病患者IR、中心性肥胖、血脂等因素密切相關[8]。而MS病情的進展 ,又可逐步加重慢性炎癥反應,促進IL-6的釋放。張麗等[9]對83例MS患者,85例正常健康對照者,分別測量血壓、腰圍、臀圍,測定空腹血糖(FBG)、空腹血胰島素(FINS),計算胰島素敏感指數HOMA-β、HOMA-IR,分別檢測IL-6、IL-18、血脂等指標,并對結果進行分析。代謝綜合征組的HOMA-β較正常健康對照組明顯下降(P<0.……05),HOMA-IR、IL-6、IL-18等指標等明顯升高(P<0.05)。代謝綜合征患者存在明顯的胰島素抵抗和IL-6、IL-18水平的異常;炎癥反應可能在代謝綜合征患者胰島素抵抗的發生中起了重要的作用。

    1.3  精神因素  Chandola等[10]研究發現,長期的工作壓力是MS 的一個重要危險因素, 他研究了10308例35~55歲之間的受雇于倫敦20個政府機關的職員, 發現承受長期工作壓力的MS發病率是沒有長期工作壓力的2倍,并認為超過14年者是MS的獨立風險因子。DeHert等[11]對比利時魯汶大學精神病醫院的430例精神分裂癥患者的代謝綜合征發病情況進行流行病學研究,校正年齡后發現,其MS發病率是普通人群的兩倍。

    2  發病機制

    2.1  瘦素(leptin)  瘦素是脂肪細胞分泌的飽感信號,最重要的作用是抑制食欲、增加能量消耗而減輕體重,此外還有啟動青春發育,調節免疫和炎癥的作用。瘦素還可抑制胰島素分泌,促進內臟脂肪分解,減少非脂肪細胞TG的堆積。瘦素分泌主要來源于皮下脂肪和內臟脂肪,血漿瘦素主要取決于皮下脂肪總量[12]。肥胖和代謝綜合征患者普遍存在高瘦素血癥[13]。有研究[14]指出:隨著瘦素的升高,發生代謝綜合征的危險性增大,高水平者患MS危險性是低水平者的2.859倍,高瘦素是MS的危險因素之一。此外,Maghbooli等[15]研究發現:瘦素水平與BMI、IR明顯正相關,他認為瘦素水平可以作為MS和心血管疾病的獨立預測因子。

    2.2  脂聯素  脂聯素是一個由脂肪細胞特異性分泌的脂肪因子,它能提高胰島素敏感性,改善高脂血癥、IR和內皮細胞粘附,延緩動脈粥樣硬化的進展,在代謝綜合征的病理生理中起很重要的作用。脂聯素能夠促進脂肪酸氧化及抑制骨骼肌糖原釋放。在肝臟,脂聯素可以減少肝臟糖原攝人及降低三酰甘油合成。脂聯素可以增強胰島素敏感性,改善胰島素抵抗。動物實驗研究顯示,脂聯素能夠降低2型糖尿病小鼠血糖水平。還有多項研究[16]報道了血漿脂聯素與HDL-C呈正相關。脂聯素升高可能在MS發病中起重要作用。Okamoto等[17]亦發現脂聯素具抗動脈粥樣硬化、抗炎、抗糖尿病的作用。

    2.3  游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)  近年研究表明,在具有胰島素抵抗狀態的人群中,伴隨有高水平的FFA存在,具有諸多高危險因素的MS患者較正常人的空腹血清FFA水平明顯升高,胰島素敏感指數(ISI)明顯降低,且FFA與ISI呈顯著負相關, 說明空腹FFA水平間接反映胰島素抵抗程度[18]。FFA通過下調靶細胞膜上的胰島素受體的數目和親和力,抑制糖的氧化和非氧化途徑,抑制葡萄糖的轉運,促進肝糖異生及肝糖輸出,干擾胰島素受體酶聯信號的轉導(如激活蛋白激酶C、抑制蛋白激酶B ,抑制胰島素受體底物21及胰島素受體底物22相關的32磷酸肌醇激酶激活),干擾糖脂代謝基因表達,來影響胰島素的敏感性。有學者[19]通過檢測MS患者和正常對照人群血漿FFA水平,結果發現FFA是MS的獨立危險因素之一。

    2.4  腫瘤壞死因子-α(TNF-α)   肥胖者的TNF-α和IFN-γ細胞因子水平常升高,這誘使過氧化物激活酶增生激活受體β/δ水平上調,與IR有關。研究[20]發現肥胖者的脂肪組織TNF-α及其mRNA表達水平均顯著高于對照組,且與BMI 、血漿胰島素水平呈顯著相關。當體重下降其表達水平也下降,因此認為脂肪細胞中TNF-α的超表達和含量的增加是肥胖和2型糖尿病患者存在外周IR的重要機制,但TNF-α引起IR的途徑及發病機制尚不清楚,可能為TNF-α可下調脂肪細胞葡萄糖轉運因子4(GLUT4)的基因轉錄或GLUT4 的功能,也可直接作用于胰島素的信號轉導系統,介導IRS的絲氨酸磷酸化進而抑制IRS21的酪氨酸磷酸化,導致IR,又可通過刺激脂肪細胞分解、分泌瘦素和FFA釋放而引起IR。研究[14]指出:隨著TNF-α水平的升高,發生代謝綜合征的危險性減小,低水平者患MS危險性是高水平者的l.859倍。TNF-α是代謝綜合征的保護性因素之一。

    近年來,MS的發病原因及機制研究取得了很大的進展,人們對MS 的認識越來越深入,但因其病因、發病機制的復雜性,還需要人們在預防、治療方面做更深入的研究,并廣泛開展健康教育活動,積極預防。

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(編輯:悅 銘)


作者單位:100007 北京,首都兒科研究所附屬兒童醫院


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