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正確認識HBV抗原抗體檢驗的機理及意義

來源:中華醫學研究雜志 作者:何葉林,高連祥,王 瑩 2010-1-13

摘要: 【關鍵詞】 HBV 抗原抗體檢驗 HBsAg陽性者在我國人數眾多,約有1億多人。目前,基層醫務人員,特別是年輕醫生對HBV抗原抗體兩對半系統檢驗結果的認識,對慢性乙型肝炎的診斷和預防知識的掌握還存在一些不足,為幫助年輕醫生對乙型肝炎的診斷和預防能正確掌握,提高其對具體患者病情的全面分析能力,復習醫學基本理論,豐......


【關鍵詞】  HBV 抗原抗體檢驗

HBsAg陽性者在我國人數眾多,約有1億多人。目前,基層醫務人員,特別是年輕醫生對HBV抗原抗體兩對半系統檢驗結果的認識,對慢性乙型肝炎的診斷和預防知識的掌握還存在一些不足,為幫助年輕醫生對乙型肝炎的診斷和預防能正確掌握,提高其對具體患者病情的全面分析能力,復習醫學基本理論,豐富臨床經驗,本文將就HBV抗原抗體兩對半系統的檢驗機理、臨床意義及相關問題進行綜述。

  1 病原學特點

  乙型肝炎病毒(HBV)屬嗜肝DNA病毒科,是乙型肝炎的病原體,電鏡下能看到三種不同形態的顆粒。大球形顆粒:直徑42nm,具有雙層衣殼結構,是完整的HBV顆粒,具有傳染性[1];小球形顆粒和管形顆粒。后兩者因不含DNA和DNA聚合酶,而不具有傳染性。HBV侵入人體后,與肝細胞膜上的受體結合脫去包膜,穿入肝細胞質內,然后脫去衣殼,部分雙鏈環狀HBV DNA進入肝細胞核內,在宿主酶的作用下以負鏈DNA為模板,逐步形成共價閉合環狀DNA(cccDNA),經過一系列復雜過程,復制完整的HBV,釋放至肝細胞外。胞質中的子代部分雙鏈環狀DNA也可進入肝細胞核內,再形成cccDNA并繼續復制。cccDNA半衰期長,很難從體內徹底清除[2]。

  2 抗原抗體成分[1]

  三種抗原和與其對應的三種抗體:

  2.1 HBsAg 即表面抗原,是HBV的外衣殼上含有的一種糖脂蛋白。分子量為25KD。血清中檢出HBsAg是HBV感染的標志。

  2.2 HBeAg 是一種可溶性蛋白質,分子量19KD。HBeAg存在于大球形顆粒內衣殼的表面,隱蔽于HBcAg中。HBeAg實際上是HBcAg完整肽鏈上的一部分,當HBV內衣殼裂解時,HBcAg被蛋白水解酶水解,釋放出HBeAg。HBeAg的檢出是HBV在體內復制的一個指標,具有傳染性。

  2.3 HBcAg 是大球形顆粒內衣殼一種蛋白,分子量22KD,抗原性強,必須用非離子去垢劑Tritonx100或NP40處理,去除外衣殼,才能檢出內衣殼上的HBcAg。因此,臨床上常規方法在血清中是檢測不出HBcAg。這是兩種抗原和三種抗體構成“兩對半”系統的原由。

  2.4 抗-HBs HBsAg具有免疫原性,刺激機體產生的抗體稱為抗-HBs。血清中出現HBsAg是HBV感染的標志,血清中出現抗-HBs可視為乙型肝炎恢復的標志。含抗-HBs的血清一般不具有傳染性,而具保護性,可以防御HBV的感染。抗-HBs與HBV顆粒表面的HBsAg結合,可以阻止HBV進入肝細胞,它是一種中和抗體。不能進入肝細胞的HBV,在血流中迅速被清除[1]。

  2.5 抗-HBe HBeAg刺激機體產生的抗體,即抗-HBe。抗-HBe的出現表示傳染性低,預后較好。但此時若同時檢出HBV-DNA陽性,表明病毒復制活躍,具有傳染性。在抗-HBe出現的條件下病毒仍然復制,這提示著病毒基因變異的可能性,也是機體內HBV長期攜帶的原因之一。

  2.6 抗-HBc HBcAg刺激機體產生的抗體即抗-HBc。分兩類,即抗-HBc IgM和抗-HBc IgG。首先產生抗-HBc IgM類抗體, 而后產生抗-HBc IgG類抗體。抗-HBc總抗體主要是抗-HBcIgG,在血清中可持續存在,只要感染過HBV,無論病毒是否被清除,此抗體均為陽性。抗-HBc IgM陽性時提示HBV在體內復制,多見于乙型肝炎急性期[2]。

  3 HBV感染的自然史

  人體感染HBV時的年齡是影響慢性化的主要因素。新生兒感染了HBV,有90%將發展成慢性。HBV感染分為3個期:免疫耐受期,免疫清除期和非活動或低(非)復制期。

  3.1 免疫耐受期 人體感染HBV后免疫系統尚未被激活,機體對病毒處于無抵抗狀態。此期的特點是HBV復制活躍,血清HBsAg和HBeAg陽性,HBV DNA滴度高(≥105拷貝/ml),肝功正常,肝組織學無明顯異常,感染者無不適癥狀,檢驗結果是“大三陽”。免疫耐受期的持續時間還不清楚,也許是幾天、幾周、幾個月甚至是幾十年不等。感染者應該每3個月或6個月隨診1次。

  3.2 免疫清除期 病毒激活了機體的免疫系統,表現為血清HBV DNA滴度高,但一般低于免疫耐受期。抗體在清除病毒的過程中也會造成肝細胞的損害,造成血清丙氨酸氨基轉移酶/天門冬氨酸氨基轉移酶(ALT/AST)反復升高,肝組織學有壞死炎癥表現。機體免疫系統激活了,其意義是:一種,可能是把病毒徹底清除掉,機體康復,若患者已經有彌漫性肝損害,此期易發展為急性肝壞死。另一種,可能是由于免疫力較低,病毒清除不徹底,造成了一個長期慢性的乙肝活動,這時有的是“大三陽”,有的是“小三陽”,也就是慢性乙肝。

  3.3 非活動或低(非)復制期 表現為HBeAg陰性,抗-HBe陽性,HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限,ALT/AST水平正常,肝組織學無明顯炎癥。我國有一億多人體內有乙肝病毒,其中大部分人處于非活動或低(非)復制期,HBV DNA復制的可能性非常小,是比較安全的。

  4 慢性HBV攜帶者

  人感染乙肝病毒后,HBV在體內攜帶時間超過6個月,且肝功能正常,即可診斷為“慢性HBV攜帶者”。通常有兩種情況,即“大三陽”和“小三陽”。

  4.1 大三陽 將HBsAg陽性、HBeAg陽性和抗-HBc陽性,肝功化驗正常,稱為“大三陽”,查HBV DNA也是陽性,表明病毒復制活躍,有傳染性。由于病人沒有癥狀,通常很難發現急性感染者,對“大三陽”者且病史超過6個月稱為“慢性HBV攜帶者”。

  4.2 小三陽 將HBsAg陽性、抗-HBe陽性和抗-HBc陽性,肝功化驗正常者,稱為“小三陽”,查HBV DNA陽性。“小三陽”要比“大三陽”好一些,病毒復制不活躍。但“小三陽”的病人易出現病毒基因變異,一旦發生基因變異后其后果還不如“大三陽”好。病史超過個6月者診斷亦是“慢性HBV攜帶者”。

  5 HBsAg攜帶者

  將“小三陽”、肝功化驗正常和HBV DNA陰性者診斷為“HBsAg攜帶者”,其體內雖有乙肝病毒,但復制不活躍或不復制,傳染性低,比較安全,可以從事家政服務,避免社會歧視。

  6 慢性乙型肝炎

  將“大三陽”、 “小三陽”,肝功能異常,HBV DNA陽性,病史在6個月以上者,診斷為“慢性乙型肝炎”(慢性乙肝)。慢性乙肝病人在積極保肝治療,肝功能正常和基本正常后,可以正常懷孕生孩子。

  7 HBV的傳播

  我國乙肝病毒的傳播途徑主要是母嬰傳播和血液傳播。

  7.1 母嬰傳播 有研究表明[3],慢性HBV感染者30%~50%是通過母嬰傳播形成的,HBsAg陽性母親所生新生兒中約50%~90%的新生兒可能被感染HBV,每年新發病例中35%~40%是由于圍產期傳播造成的。貴州省黎平縣一次調查表明,乙肝母嬰垂直傳播率為69.57%,HBsAg與HBeAg雙陽性母親母嬰垂直傳播率為84.62%,可見乙肝母嬰垂直傳播是導致慢性肝炎、肝硬化肝癌的主要因素[4]。

  7.2 血液傳播 血液傳播情況復雜,途徑多種多樣,如輸血、共用注射針頭、共用剃須刀片、共用牙刷、外科治療共用器械、口腔治療共用器械、還有做紋身、紋眉和紋唇等,檢疫消毒不嚴,就會有傳播病毒的危險。

  目前,防止經輸血傳播HBV的措施就是檢測獻血者血清HBsAg。有研究表明[5],對健康咨詢的獻血者采血前應用金標試紙條快速檢測HBsAg,其陽性率為3.9%,采血后獻血者用同類試劑檢測2遍,HBsAg陽性率為0.5%。即使經過三重HBsAg篩查陰性之后,做核酸擴增技術(NAT)檢測證實,因獻血者定期獻血而多次篩查的血樣中仍有0.17‰的HBV漏檢,說明為控制HBV漏檢和經輸血途徑傳播,僅做HBsAg的免疫篩查是不夠的,它并不能完全保證輸血安全。HBsAg陰性并不能保證就沒有HBV感染,說明感染者可能處于病毒復制不太活躍時期,血循環中病毒含量不高,表現為HBsAg表達水平低或不表達,這應引起重視。有學者建議在血站篩檢獻血者時,有必要采用聚合酶鏈式反應(CPR)方法檢測HBV DNA,以避免弱陽性標本的漏檢,確保輸血安全。

  8 預防

  8.1 阻斷母嬰傳播途徑 對HBsAg陽性的孕婦,避免羊膜穿刺[2],分娩時應由有經驗的婦產科醫生負責接生,縮短分娩時間,力保胎盤的完整性,盡量減少新生兒暴露于母血的機會。這是阻斷母嬰傳播的極為重要的環節。

  8.2 乙型肝炎疫苗預防 (1)對HBsAg陽性母親的新生兒,就要在出生后24h或最好在12h內注射乙型肝炎免疫蛋白(HBIG),劑量應≥100IU,同時在不同部位接種10μg重組酵母或20μg中國倉鼠卵母細胞乙型肝炎疫苗,可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果。新生兒在出生12h內注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg陽性母親的哺乳[6]。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的保護率為878%[7]。(2)對HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg重組酵母或10μg中國倉鼠卵母細胞乙型肝炎疫苗,乙型肝炎疫苗全程接種共3種,按照0、1、6個月程序。新生兒的接種部位在大腿前部外側肌肉內、兒童和成年為三角肌中部肌肉內注射[2]。(3)對乙型肝炎疫苗無應答兒童,應增加疫苗的接種劑量和針次;對3針免疫程序無應答者可再接種3針,并于第二次接種3針乙型肝炎疫苗后1~2個月檢測血清中抗-HBs[2]。如能對HBsAg陽性母親的新生兒在疫苗接種后,對乙型肝炎疫苗無應答者實施3針復種,盡管復種后抗-HBs和免疫記憶會隨時間推移而消失,但會有助于這些高危嬰幼兒安全度過他們一生中因免疫力極弱所致的最危險時期。接種乙型肝炎疫苗有抗體應答者的保護效果一般至少可持續12年。對高危人群可進行抗-HBs定量監測,如抗-HBs<10IU/ml,可給予復種加強免疫[2]。

  8.3 其他傳播途徑預防

  8.3.1 防止醫源性傳播 醫療單位使用的醫療器械及用具,如:注射針、采血針、針灸針、手術器械、各種內鏡及口腔科器械應嚴格消毒;醫務人員在接觸患者的血液、體液及分泌物時均戴手套。

  8.3.2 防止服務行業的傳播 服務行業中的理發、刮臉、剃須、修腳、紋身、紋唇和紋眼線等用具均應嚴格消毒。

  8.3.3 防止夫妻間的傳播 若一方是HBsAg陽性者,對方應檢測血清中抗-HBs水平,如抗-HBs<10IU/ml,應接種乙型肝炎疫苗,當抗-HBs陽性時,妻子懷孕后或不考慮生育時,夫妻生活應使用安全套。

  8.3.4 防止輸血及使用血液制劑的傳播 使用有資質的血庫提供的血液及血液制劑應該是安全的。醫務人員應嚴格掌握輸血指征,提倡少輸血或不輸血、輸自體血、輸手術中回收血。

  8.3.5 意外接觸HBV后的預防 意外接觸HBV感染者的血液和體液后,可按以下方法處理:血清學檢測,查HBsAg、抗-HBs、ALT,并3~6個月內復查。已知抗-HBs≥10IU/ml者,可不進行特殊處理。若抗-HBs<10IU/ml或抗-HBs水平不詳時,應立即注射HBIG 200~400IU,并同時在不同部位接種1針乙型肝炎疫苗(20μg),于1個月和6個月后分別接種第二和第三針乙型肝炎疫苗(各20μg)。

  8.4 一般性接觸很安全 同HBsAg陽性者只是日常工作或生活接觸是不會被傳染的。人體皮脂液和汗液都不含HBV,與HBsAg陽性者在同一辦公室工作、共用辦公用品、握手、擁抱、吻手、吻面、同宿舍、同餐廳用餐、共用水龍頭洗漱和共用廁所等無血液暴露的接觸,不會傳染HBV。經蚊蟲、臭蟲等吸血昆蟲傳播的可能性亦未被證實[2]。既使與HBsAg陽性者偶有同桌共餐,只要口腔、食管黏膜和胃黏膜沒有破潰,也不會感染HBV,因為HBV在正常人的胃腸內不吸收,而且胃酸對HBV有很強的殺滅作用,所以一般性接觸很安全。

  9 樂觀的未來

  接種乙型肝炎疫苗是預防HBV感染的最有效方法。衛生部于1992年將乙型肝炎疫苗納入計劃免疫管理,要求所有的新生兒必須接種乙型肝炎疫苗,規定了時間,規定了方法,規定了劑量,規定了有效的標準,即血清抗-HBs≥10IU/ml,規定了對免疫功能低下或無應答者,必須強化復種,直至血清抗-HBs≥10IU/ml的標準為止。

  2005年6月1日衛生部規定,對全國所有新生兒接種乙型肝炎疫苗給予全部免費[2]。使全國HBsAg陽性母親生的新生兒,87.8%避免了HBV的感染,這是對人類做出了一項功德無量的貢獻。我國人群中HBsAg陽性率在逐年下降,到2008年4月份全國HBsAg陽性率僅有7.18%。在不久的將來,我們一定能摘掉“乙肝”大國的帽子。

【參考文獻】
    1 衛生部規劃教材. 醫學免學與微生物學. 北京:人民衛生出版社,1997,197-199.

  2 中華醫學會肝病學分會,中華醫學會感染學分會. 慢性乙型肝炎防治指南(節選).中華預防醫學雜志,2006,40(2):136-138.

  3 莊貴華,顏虹.乙型肝炎疫苗無應答兒童復種五年效果觀察.中華預防醫學雜志,2006,40:9-12.

  4 揚科,姜永全,羅永平,等. 乙型肝炎母嬰垂直傳播調查研究. 中華預防醫學雜志,2009,43:338-339.

  5 陳筱華,林碧,劉保林.HBV、DNA、PCR檢測在HBsAg陰性獻血人群中的應用.中華檢驗醫學雜志,2008,31:673-674.

  6 World Health Organizaton. Hepatitis B and breastfeeding. http: //www. Who.int /child-adolescent-health/New _ publications /NUTRITION/updt -22. htm。

  7 夏國良,龔健,王繼杰,等.重組乙型肝炎疫苗阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播方案的保護效果評價. 中華流行病學雜志,2003,24:362-365.

  


作者單位:100857 北京,總參謀部軍訓和兵種部直屬醫院


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