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糖尿病患者血C反應蛋白與Aβ40、Aβ42表達變化的相關性研究

來源:中華醫學研究雜志 作者:趙忠凱,閆 寒,陳 瓊 2011-6-29

摘要: 【摘要】 目的 我們對糖尿病患者的血Aβ40、Aβ42、CRP等指標進行檢測,了解糖尿病患者中Aβ變化水平與CRP之間的相互關系。方法 我們選取了24例糖尿病患者和16例年齡相當的健康體檢者作為對照,分別將對照組和糖尿病(入院時及1周后)的血清CRP、Aβ40、Aβ42水平進行檢測。結果 (1)糖尿病組入院時及入院一周后的Aβ1......


【摘要】  目的 我們對糖尿病患者的血Aβ40、Aβ42、CRP等指標進行檢測,了解糖尿病患者中Aβ變化水平與CRP之間的相互關系。方法 我們選取了24例糖尿病患者和16例年齡相當的健康體檢者作為對照,分別將對照組和糖尿病(入院時及1周后)的血清CRP、Aβ40、Aβ42水平進行檢測。應用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血中 Aβ1-40和Aβ1-42的水平。結果 (1)糖尿病組入院時及入院一周后的Aβ1-40水平均顯著高于對照組(P<0.01),血漿Aβ1-42水平均顯著低于對照組(P<0.01),糖尿病組入院時與一周后比較,Αβ1-40和血漿Aβ1-42水平無顯著差異。血漿Aβ1-42水平與年齡呈正相關(P<0.05)。(2)糖尿病組CRP水平顯著高于對照組(P<0.01)。(3)入院時血清Aβ1-40水平和CRP水平呈正相關。結論 (1)糖尿病患者血清 Aβ1-40水平與血漿 Aβ1-42水平呈顯著負相關。患者年齡大者,血漿Aβ1-42水平高。(2)Aβ40與CRP存在著顯著的相關關系,較高的血Aβ40水平與嚴重的炎癥反應有關。

【關鍵詞】  糖尿病;C反應蛋白;Aβ40;Aβ42

The study of serum CRP and Aβ1-40 and Aβ1-42 levels in diabetes

  ZHAO Zhong-kai, YAN Han, CHEN Qiong.The 215th Hospital of PLA, Dalian 116041,China

  【Abstract】 Objective To investigate the changes of blood Aβ1-40, Aβ1-42 and CRP in patients with diabetes and its reliatility. Methods We prospectively enrolled 16 patients with acute ischemic stroke and 24 controls to detect the serum CRP, Aβ1-40 and plasma Aβ1-42. The blood Aβ levels were determined using the double sandwich enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). Results We found that baseline and week 1 serum Aβ1-40 levels of diabetes group were higher than those of control group (P<0.01). Plasma Aβ1-42 levels of diabetes group were lower than those of control group (P<0.01). The levels of blood Aβ1-40 and Aβ1-42 in the first week were not different significantly compared with baseline levels in diabetes group. Baseline plasma Aβ1-42 levels were positively correlated with age (P<0.05). CRP level of diabetes group were higher than those of control group (P<0.01). Baseline serum Aβ1-40 levels were positively correlated with CRP (P<0.05). Conclusion In patients with diabetes serum Aβ1-40 levels are negatively correlated with plasma Aβ1-42 levels. Plasma Aβ1-42 levels are increased in older patients. In patients with diabetes Aβ1-40 levels were positively correlated with CRP.

  【Key words】 diabetes; CRP; Aβ40; Aβ42

  糖尿病是最常見的慢性病之一。隨著人們生活水平的提高,人口老齡化以及肥胖發生率的增加,糖尿病的發病率呈逐年上升趨勢。其中內皮功能障礙在糖尿病(diabetes mellitus,DM)血管并發癥的發生與發展過程中扮演了至關重要的角色[1]。目前研究多表明高血糖、胰島素抵抗、氧化應激、一氧化氮(nitric oxide,NO)缺乏、脂代謝紊亂以及慢性炎癥反應等內皮功能障礙危險因素相互作用、疊加共同促進了糖尿病血管并發癥的發生[2~6]。炎癥免疫反應在內皮損傷中起重要作用,相關問題一直是研究的熱點,如反映機體非特異性炎癥反應的敏感標志物C反應蛋白(CRP)[7~10],反應免疫功能的淋巴細胞亞群等,但相關的研究尚不夠深入,其確切的臨床意義需要進一步明確。

  近年來研究發現,作為阿爾茨海默病(alzheimer`s disease,AD)發病重要危險因素的β-淀粉樣肽(Amyloid-β,Aβ)不僅能引起神經元的損傷還可以引起腦血管內皮損傷,表現為腦血管平滑肌細胞萎縮和毛細血管內皮變薄。但目前對Aβ在內皮損傷中與炎癥免疫過程的關系尚不清楚,深入探討內皮損傷后各種致病機制之間的相互關系,對于指導內皮損傷的臨床診治具有重要的意義。

  1 研究對象

  選取24例糖尿病患者和16例年齡相當的同期健康體檢者作為研究對象。

  1.1 糖尿病組 納入標準:根據1999年9月世界衛生組織(WHO)頒布的糖尿病最新診斷標準:(1)有“三多一少”(多飲、多食、多尿、體重減輕)癥狀,且符合下列條件之一者,即可診斷為糖尿病;(2)空腹血漿血糖≥7.0mmol/L;(3)隨機(一天中任意時間)血漿血糖≥11.1mmol/L;(4)口服葡萄糖耐量試驗(OGTT):餐后2h血漿血糖≥11.1mmol/L。

  如果沒有明顯癥狀,只要重復兩次血糖化驗結果均達到以上標準,也可診斷為糖尿病。

  1.2 對照組 為同期健康體檢者。

  2 研究方法

  血清Aβ40檢測和血漿Aβ42檢測采用ELISA法檢測[9]血清CRP檢測:采用速率散射比濁法進行測定,所用儀器為全自動特種蛋白分析儀及配套CRP分析試劑。正常值為0~8mg/L。入院時檢測CRP為CRP1,7天后檢測CRP為CRP2,CRP2減CRP1為CRP差值。

  3 統計學方法

  應用SPSS11.5 for Windows進行統計學分析。因數據不符合正態分布,樣本間差別應用Mann-Whitney U和Wilcoxon進行非參數檢驗,樣本的構成比應用χ2檢驗,雙變量間的單因素相關分析采用Spearman相關分析。檢驗的顯著性水準為雙側檢驗P<0.05。

  4 結果

  4.1 糖尿病組與對照組Aβ1-40和Aβ1-42水平變化 糖尿病組入院時及入院一周后的Aβ1-40水平均顯著高于對照組(P<0.01),血漿 Aβ1-42水平均顯著低于對照組(P<0.01)。糖尿病組入院時與一周后比較, Aβ1-40和血漿Aβ1-42水平無明顯差異。見表1。

  4.2 糖尿病患者的血清CRP水平 糖尿病組入院時及一周后的血清CRP水平均較對照組顯著為高(P<0.01)。見表2。表1 糖尿病組與對照組血清 Aβ1-40、血漿Aβ1-42水平的比較表2 對照組與糖尿病組不同時期血清CRP水平 (mg/L)注:與對照組相比,**P<0.01

  4.3 糖尿病組間血Aβ1-40 和Aβ1-42水平與CRP的關系 糖尿病組入院時Aβ1-40和Aβ1-42呈顯著負相關(P<0.01);一周后Aβ1-40和Aβ1-42呈負相關關系(P<0.05);Aβ1-40入院時與一周后成正相關;Aβ1-42入院時與一周后成正相關;Aβ1-42入院時及一周后均與年齡呈正相關(P<0.05);Aβ1-40與CRP呈正相關, Aβ1-42與CRP呈負相關。見表3。表3 糖尿病患者血Aβ1-40、Aβ1-42與CRP的相關系數

  5 討論

  5.1 糖尿病患者血清Aβ40及血漿Aβ42水平的變化 內皮功能障礙是糖尿病血管并發癥發生的始動環節,也是其進展乃至惡化的重要因素。目前嚴格控制血糖、調脂以及降壓等治療對DM血管并發癥的防治獲得一定效果,但難以完全控制其發生和惡化,所以探究更加有效的內皮保護策略成為當今研究的熱點。

  近年來研究發現,Aβ是β-淀粉樣前體蛋白(β-amyloid precursor protein, APP) 水解生成。APP的表達非常廣泛,普遍存在于血管平滑肌細胞、血管周細胞、內皮細胞、神經元、血小板及血細胞上[11]。其分泌水解途徑主要是α分泌酶途徑和β分泌酶途徑。生理條件下,APP可被α分泌酶水解,于Aβ序列內水解產生分泌性外域αAPP和一個短的羧基末端片段―αCTF。APP也可以被β分泌酶水解,在Aβ的氨基末端水解產生一個大的分泌片段βAPP和一個與膜結合的羧基末端片段―βCTF。APP的初級水解產物αCTF與βCTF再通過γ分泌酶進行次級水解。其中βCTF在γ分泌酶的作用下產生另一種羧基末端片段―γCTF和Aβ[12]。由于γ分泌酶作用APP氨基酸位點的不同產生了不同長度的肽片段:Aβ40是γ分泌酶作用于第711個氨基酸位點產生的,而Aβ42是γ分泌酶作用于第713個氨基酸位點產生的。Aβ生成后可被胰島素降解酶、纖維蛋白溶酶及組織蛋白酶D等進一步水解進而失去毒性。而在某些情況下,例如APP基因、早老素基因、載脂蛋白18E基因或者線粒體DNA突變時,會引起APP分子的某些氨基酸殘基發生變化,易于被β分泌酶和γ分泌酶剪切,從而產生過多的Aβ[13]。在適當的條件下(如合適的pH及濃度)Aβ會聚集,首先形成低聚物,然后進一步聚集形成纖維狀的不溶性多肽,這種纖維狀的多肽會對細胞產生毒性作用,引起細胞的損傷。本研究結果可見Aβ42的濃度較Aβ40低,這是由于Aβ42和Aβ40相比,延長的兩個氨基酸不僅增加了Aβ的疏水性,使其更易聚集,而且提高了聚集物的穩定性,所以Aβ40是Aβ在循環中的主要成分,Aβ42在循環中以痕量存在。并且Aβ42上升程度較Aβ40明顯,推測Aβ42可能在這一損傷中起主要作用。

  5.2 糖尿病患者血Aβ與CRP的關系 CRP是一種急性時相反應蛋白,是非特異性炎癥標志,主要由肝細胞合成和分泌,并受多種細胞因子如白介素6(IL-6)、白介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等的調節和誘導,也有外周血淋巴細胞能合成CRP的報道。正常情況下它是存在于血中的一種微量蛋白。人CRP是由5個完全相同的球體形單體以非共價形式構成的平面對稱的環狀共聚體。CRP具有與IgG和補體相似的調理及凝集作用,可以刺激單核細胞表面的組織因子表達及其它細胞因子表達,與炎癥過程密切相關,其高低可反映機體炎癥活動的程度,是機體非特異性炎癥反應的敏感標志物之一。CRP在機體中能與多種物質如C-多糖、磷酸單脂類、鈣離子、纖連蛋白、染色質、組蛋白等結合,如此眾多的結合特性是其在急性相中發揮作用的前提。CRP對外來病原體和病損細胞具有特異的識別功能,能結合于損害部位,激活補體系統, 清除外來病原體和病損細胞。

  Aβ在腦缺血后表達增多、代謝異常,表明Aβ參與腦缺血的損傷或修復過程。目前多數學者認為,Aβ是相關疾病各種病理及臨床改變的始發因素,與炎癥及興奮毒性損害密切相關[5,6]。Aβ可以激活星形膠質細胞及小膠質細胞,引起炎性細胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6等)的表達和NO的釋放,誘導炎癥反應,損傷細胞,并影響肌體的免疫功能。Aβ還可誘發神經元膜的超氧化使膜去極化,使細胞外Glu增多[6,7],通過Glu受體和電壓依賴性鈣通道引發鈣內流,從而造成細胞內Ca2+超載和神經元內異常蛋白活化,導致細胞死亡。這些變化又可進一步增加Aβ的產生。Aβ還可增強和放大各種傷害性刺激,過度炎癥反應是腦缺血再灌注損傷的機制之一。已有研究發現AD淀粉樣沉積物中除Aβ外,還含有CRP及補體等成分,這些成分在βAPP轉化為Aβ沉積過程中起著重要作用[1~3],對神經元具有毒性作用[4]。研究發現癡呆患者(包括AD)血炎癥標志物CRP水平升高[5]。Wood證實CRP水平在以Aβ沉積為特征性病理改變的AD腦內升高[6,7]。IL-1、IL-6在外周急性反應期可作為誘導肝細胞表達急性期蛋白的信號分子[8],在腦內IL-1、IL-6可同樣誘導星形膠質細胞表達急性期蛋白[2,9],CRP主要由IL-1或IL-1與IL-6共同刺激膠質細胞產生。Yasojima認為神經元也可以產生CRP[8]。

  糖尿病大血管并發癥主要是指動脈粥樣硬化(AS)。CRP、IL-26 及TNF2α與AS的發生、發展及預后密切相關。高水平的CRP、IL-26 及TNF2α使2型糖尿病患者發生心腦血管事件的危險性顯著增加。本研究結果顯示,血清CRP水平在糖尿病患者顯著高于正常對照組,提示與糖尿病有關的炎性標志物CRP可能參與糖尿病及大血管并發癥的發生、發展。與糖尿病有關的炎性標志物CRP在糖尿病中的機制可能與下列因素有關:(1)糖尿病患者長期的慢性炎癥刺激平滑肌細胞移動和增生,在局部形成損傷,而局部的損傷會增加白細胞或血小板對內皮細胞的吸附性和通透性,促進凝血并誘導產生血管活性因子、細胞因子及生長因子,從而使CRP增加,引起內皮功能障礙,導致動脈粥樣硬化的發生與發展。(2)糖尿病患者高血糖和胰島素抵抗時TNF2α, IL-26分泌增加,可使平滑肌細胞增生和內皮細胞通透性增加,受損的內皮細胞分泌血小板衍化生長因子,進而刺激平滑肌細胞分泌IL-21和TNF2α, 作用于肝臟使CRP分泌增加[2]。

  我們的研究發現糖尿病患者血清 Aβ1-40水平與血漿Aβ1-42水平呈顯著負相關。患者年齡大者,血漿Aβ1-42水平高。血清 Aβ40與CRP有著顯著的相關關系,較高的血Aβ40水平與嚴重的炎癥反應有關。

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